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La acción se sitúa en 2154. Jake Sully, un marine veterano de guerra y herido en combate que ha quedado parapléjico, es seleccionado para participar en el programa Avatar ocupando el puesto que, como científico, ejercía su hermano gemelo recién fallecido e incinerado delante de los propios ojos de Sully. De esta forma, Jake es trasladado a Pandora, una luna del planeta Polifemo cuya atmósfera estóxica para los humanos y que, además de albergar una asombrosa biodiversidad, está habitada por los Na'vi, una raza humanoide de piel azul y con algunos rasgos felinos.14 Los humanos se encuentran en conflicto con los nativos del clan Omaticaya debido a que están asentados alrededor de un gigantesco árbol, conocido por ellos como Árbol Madre, que cubre una inmensa veta de un mineral muy cotizado:el unobtainium. La existencia de dicho mineral ha llevado a una empresa privada a crear un proyecto de explotación de recursos minerales, dirigido por Parker Selfridge en lo civil y por el coronel Miles Quaritch en lo militar.
Las mentes de Jake y de unos científicos liderados por la doctora Grace Augustine, cuyos únicos intereses están en la cultura de los Omaticaya y en el estudio de la luna,son trasladadas a los cuerpos artificiales de unos na'vi creados genéticamente (avatares) mientras ellos permanecen inconscientes en cabinas de enlace. De esta forma, la comunicación con los nativos resultaría más sencilla y así podrían convencerles pacíficamente de que abandonen el Árbol Madre. Por su parte, el coronel Quaritch convence a Jake para que le proporcione información sobre los nativosen caso de que fuera necesario recurrir a la fuerza para que se marchen, y él como recompensa le promete que podrá recuperar sus piernas inválidas.
Jake, Grace y el doctor Norm Spellman son llevados a la selva de Pandora por la piloto Trudy Chacón. Mientras los doctores examinan la vegetación, Jake es perseguido por una bestia y, como resultado, cae a un río y se pierde. Mientras intentaorientarse, le está espiando Neytiri, princesa del clan Omaticaya, que está a punto de matarlo, pero entonces una semilla del Árbol de las Almas, un árbol sagrado para los na'vi, se posa en la punta de su flecha. Neytiri lo interpreta como una señal, así que decide dejar vivir a Jake y acaba salvándole la vida al ser atacado por una manada de animales. Cuando la na’vi está decidiendo qué hacer con Jake,decenas de semillas del Árbol de las Almas se posan en él, por lo que Neytiri decide llevarle con los suyos. Los Omaticaya, liderados por Eytukan, el padre de Neytiri, no se fían de Jake, ya que han tenido malas experiencias en otras ocasiones con la «gente del cielo» que quería aprender de ellos, pero Mo’at, la líder espiritual y madre de Neytiri, nota algo especial en el marine y acepta que sequede para aprender a ser un na’vi bajo la enseñanza de su hija.
Mientras aprende a ser un na'vi, Jake informa periódicamente a Quaritch sobre cómo destruir el Árbol Madre. Pasan las semanas, y Jake aprende a cazar, correr y saltar entre los árboles como uno más del clan, incluso es capaz de domar a un Ikran, una criatura alada que cada miembro del clan debe domesticar durante su aprendizaje. Jakepasa cada vez más tiempo con los na’vi, maravillándose por su cultura y sus capacidades y, además, al pasar tanto tiempo juntos, él y Neytiri se enamoran. Como resultado, empieza a olvidar su misión e incluso su vida como humano, y deja de informar a Quaritch. Grace también es aceptada por los Omaticaya. Cuando sólo falta un día para la ceremonia en la que Jake se convertirá definitivamente enparte del clan, Quaritch le comunica que su misión ha acabado y que puede regresar a la Tierra para que lo curen. Sin embargo, él le pide que lo deje estar en la ceremonia, diciéndole que si se convierte en uno de ellos podrá convencer a los Omaticaya de que se vayan. Tras la ceremonia, Neytiri lleva a Jake al Árbol de las Voces, donde le muestra la conexión que pueden tener con Eywa, su deidad....