Bachiller

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
Nombre: Danny Chávez V.
Paralelo: P4
Tema: Oligofrenia, Bases moleculares.
En la era de la detección sistemática neonatal y el tratamiento presintomático de individuos con fenilcetonuria, la definición de la enfermedad ha variado desde una serie de síntomas clínicos observados en pacientes no tratados, hasta una predisposición hereditaria necesitada de unaintervención alimentaria para evitar el daño cerebral y el deterioro intelectual. En consecuencia, el análisis de correlaciones entre genotipo y fenotipo debe dirigirse a la necesidad y las modalidades del tratamiento preventivo. En la fenilcetonuria, el análisis de mutaciones no es una condición indispensable para el diagnóstico y el tratamiento correctos, incluyendo el tratamiento con el cofactortetrahidrobiopterina (BH4). Sin embargo, el impacto funcional de las mutaciones individuales ha sido investigado extensamente durante los últimos años y se dispone de correlaciones bien estudiadas entre el genotipo y varios aspectos fenotípicos. El conocimiento y la comprensión del genotipo en una fase muy temprana permiten a menudo establecer un pronóstico de la gravedad de la deficiencia de lafenilalanina hidroxilasa y proporcionar un cuadro más evidente de las características patológicas en el paciente individual. Esto puede ayudar en el tratamiento clínico. La identificación del estado de homocigosis o de heterocigosis compuesta para mutaciones nulas, indica que el paciente en cuestión no se beneficiará del tratamiento con BH4, mientras que la identificación de una mutación bienconocida, sensible a BH4, en un paciente que se había clasificado como no reactivo en una prueba de BH4, sería una indicación para reevaluar la clasificación y, en caso necesario, repetir la prueba. Deben adoptarse cuidados para reconocer errores potenciales en los resultados de los estudios moleculares y para interpretarlos en relación con los datos clínicos y bioquímicos del individuo.
La proteínafenilalanina hidroxilasa tiene C-terminal del monómero PheOH que se caracteriza por el dominio catalítico, y es también responsable de tetramerización. El sitio activo PheOH se encuentra en un bolsillo profundo de las paredes helicoidal en el C-terminal. El N-terminal es el dominio de reglamentación y se extiende a través del sitio activo del dominio catalítico y es estructuralmente similar a la deldominio regulador de fosfoglicerato deshidrogenasa, una enzima implicada en la biosíntesis de serina, y PCD / DCOH, involucrados en la regeneración de BH4 y la activación de NHF1 que a su vez activa la transcripción de PAH. La siguiente figura es un monómero de PheOH, el rojo indica que el término dominio catalítico-C, el verde indica que el núcleo del ámbito regulatorio, y el azul la terminal deautorregulación de dominio-N. 

Las mutaciones en  el gen PAH y sus consiguientes cambios estructurales en la enzima, dan lugar a la función PheOH reducida y la fenilcetonuria. Muchas mutaciones en el sitio activo PheOH tienen evidentes implicaciones estructurales. Sin embargo, las mutaciones en el dominio catalítico y la región N-terminal también se han identificado. Kobe et al. En anteriorespostulados dicen que el N-terminal y la función reguladora de la bisagra puede ayudar a explicar la disminución de la actividad de los mutantes de PAH en las zonas que no sea el sitio activo.
La base de la fenilcetonuria son las mutaciones producidas en el gen PAH, hasta la actualidad se han identificado 564 mutaciones en el gen PAH, según la base de datos internacional de este gen. Algunosestudios han establecido relaciones entre el genotipo y el fenotipo metabólico, permitiendo determinar el grado de severidad de acuerdo con la actividad de la enzima mutada, y de esta forma indirectamente también se puede afectar el desarrollo cognitivo. Los tipos de mutaciones vinculados a la PKU son la sustitución de un aminoácido por otro, deleciones, inserciones, mutaciones que alteran el...