Bases moleculares del cancer

BASES MOLECULARES DEL CÁNCER

← El daño genético no letal es el núcleo de la carcinogénesis. El daño o mutación puede adquirirse por agentes ambientales (defecto adquirido por productos exógenos o endógenos del metabolismo celular), que pueden ser espontáneas y estocásticas, o se puede heredar en la línea germinal.
← Un tumor está formado por la expansión clonal de una única célulaprecursora que ha sufrido un daño genético (monoclonal). La clonalidad se determina en mujeres heterocigotos: G6PD, iduronato-2-sulfatasa y fosfogliceratocinasa. El método para determinar la clonalidad tumoral implica el análisis de patrones de metilación adyacente al locus del gen receptor de andrógeno humano HUMARA, cuyo poliformismo es los humanos es mayor al 90%.
← Cuatro clases de genes reguladoresnormales:
← protooncogenes promotores del crecimiento,
← genes supresores de la inhibición del crecimiento tumoral
← genes que regulan apoptosis
← y genes implicados en la reparación del DNA son las dianas principales del daño genético.
Los protooncogenes son dominantes, los genes de supresión tumoral son oncogenes recesivos. La pérdida de función de un genrecesivo producido por daño en un único alelo se denomina HAPLOINSUFICIENCIA. Los genes que regulan la apoptosis pueden ser dominantes, como los protooncogenes.
← Los genes de reparación del DNA afectan a la proliferación o supervivencia celular indirectamente influyendo sobre la capacidad del organismo de reparar del año no letal en otros genes, incluyendo protooncogenes, genes supresores tumorales ygenes que regulan la apoptosis. Una incapacidad de los genes para reparar el DNA predispone a una mutación, a una transformación neoplásica. Esta propensión a mutaciones se llama FENOTIPO MUTADOR.
← La carcinogénesis es un proceso de pasos sucesivos a nivel fenotípico y genético. Una neoplasia maligna tiene atributos fenotípicos como crecimiento excesivo, capacidad de invasión local ymetástasis. Estas características se adquieren de forma escalonada, proceso llamado PROGRESIÓN TUMORAL. A nivel molecular, se acumulan lesiones genéticas, favorecidas x defecto d reparación.
Alteraciones Esenciales Para la Transformación Maligna
Hay 7 cambios fundamentales en la fisiología celular que determinan el fenotipo neoplásico.
1. AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO. Tumores puedenproliferar sin estímulo externo, x activación d oncogén.
2. FALTA DE SENSIBILIDAD A SEÑALES INHIBIDORAS DE CRECIMIENTO. TGF-B, inhibidores de cinasas dependientes de ciclina.
3. EVASIÓN DE LA APOPTOSIS. Puede ser consecuencia de inactivación de p53.
4. DEFECTOS EN LA REPARACIÓN DEL DNA.
5. POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO. Se asocia con el mantenimiento de longitud y función del telómero.
6.ANGIOGÉNESIS MANTENIDA. Los tumores deben tener un aporte vascular inducido principalmente por VEFG.
7. CAPACIDAD DE INVADIR Y METASTATIZAr
8.
Autosuficiencia en señales de crecimiento: Oncogenes.
← ONCOGENES: genes que facilitan el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas, y su contrapartida en células normales se denomina PROTOONCOGEN.
← Los protooncogenes son reguladoresfisiológicos de la proliferación y diferenciación celular.
← Los oncogenes se caracterizan por la capacidad de facilitar el crecimiento celular en ausencia de señales mitógenas normales. Sus productos, llamados oncoproteínas, están desprovistas de elementos reguladores importantes. Su producción se hace constitutiva, o sea que no necesita de factores de crecimiento y otras señales externas.
← Encondiciones fisiológicoas, la proliferación celular puede resolverse en:
← La unión de un factor de crecimiento a su receptor localizado en la membrana celular.
← Activación transitoria y limitada del receptor del factor de crecimiento, que activa proteínas trasductoras en citosol.
← Transmisión de la señal transducida del citosol al núcleo, mediada por segundos mensajeros o...