Bifosfonatos y calcitonina.

TEMA MONOGRÁFICO
OSTEOPOROSIS (Y II)

Bisfosfonatos y calcitonina
L. Mellibovsky Saidler

BISFOSFONATOS

Bisfosfonatos: fórmula química

Los bisfosfonatos, al igual que la calcitonina, son fármacos antirresortivos que a través de diferentes mecanismos disminuyen la resorción ósea; son, por tanto, de especial utilidad en la prevención y
tratamiento de la osteoporosis y de otrasenfermedades que afectan al metabolismo mineral óseo.
La primera publicación sobre la utilidad clínica de los bisfosfonatos es de 1968. Para entonces ya se había demostrado que tanto
en el plasma como en la orina existían componentes (pirofosfatos)
que inhibían la precipitación de fosfato cálcico. Los pirofosfatos
inorgánicos inhiben la formación y disolución del fosfato cálcico in
vitro. In vivo,previenen las calcificaciones ectópicas y pueden ser
reguladores fisiológicos de la deposición y disolución mineral. Estos componentes se utilizan desde hace tiempo en la industria para
evitar la precipitación del carbonato de calcio en tuberías. Los pirofosfatos por vía oral se hidrolizan rápidamente, y por tanto su uso
médico es muy limitado. Se utilizan en pasta dental, como agentes
antiplacabacteriana, y en diagnosis, ya que por vía parenteral los
pirofosfatos sirven como transporte del trazador tecnecio-99 para
gammagrafías (pirofosfato de Tc), que tiene gran afinidad por el
fosfato cálcico y el hueso. Todo ello condujo a la elaboración de
análogos sintéticos (bisfosfonatos) resistentes a la hidrólisis enzimática y con capacidad antirresortiva en el hueso. Su síntesis se inicióen 1865, aunque su utilidad clínica fue muy posterior1.
Estructura química (fig. 1)
Presentan una estructura química caracterizada por la presencia
de dos enlaces C-P. Pueden ser vecinales y geminales, aunque en
la bibliografía el segundo tipo hace referencia al término genérico
de bisfosfonato. Estos difieren de los pirofosfatos por la presencia
de un átomo de carbono en el lugar de unode oxígeno (P-C-P en
lugar de P-O-P). A través de cambios en las cadenas laterales del
carbono, o bien por esterificación de los grupos fosfatos, se pueden
sintetizar diferentes bisfosfonatos, con características y actividades
distintas. Por ejemplo, el etidronato, sintetizado en 1897, pone de
manifiesto un intervalo terapéutico muy estrecho (las dosis antirreabsortivas son muy próximas a lasque inhiben la mineralización). Añadiendo un grupo hidroxilo al carbono en posición uno,
se aumenta su potencia. El otro radical se puede ocupar con diferentes cadenas que incluyan en ellas un átomo de nitrógeno (aminobisfosfonatos) o un grupo cíclico, que contribuye también a
incrementar su potencia. De esta manera, se han sintetizado diferentes bisfosfonatos cuya potencia respecto deletidronato queda
reflejada en la tabla I.

O- CH3 O-

O- Cl O-

O=P-C-P=0
O- OH OEtidronato

O=P-C-P=0
O- Cl OClodronato
N

NH2

(CH2)2
CH3 (CH2)4

O- (CH2)3 O-

O- CH2 O-

N
- (CH2)2 OO

O = P - C - P= 0
O- OH OAlendronato

O=P-C-P=0
O- OH ORisedronato

O = P - C - P= 0
O- OH OIbandronato

Figura 1

Modo de acción
Se fijan a la superficie ósea en las zonas deresorción activa de manera tal que cuando el osteoclasto inicia su actividad impide la formación del ribete en cepillo y por tanto la producción de protones
necesarios para iniciar la resorción2-4. También disminuyen la proliferación de los precursores hematopoyéticos y el número de osteoclastos5, y también actúan aumentando la apoptosis celular6 al inhibir la síntesis de geranigeraniol, un componenteproducido en la
biosíntesis de colesterol7. Por otra parte, inhiben la interleucina
(IL) 10 y estimulan la formación de los precursores osteoblásticos.
Los primeros bisfosfonatos que salieron al mercado, como el
etidronato, inhiben la mineralización en proporción similar a la resorción, y podrían producir osteomalacia. Por este motivo, la Food
and Drug Administration en los EE.UU. no lo...