Biotecnlogia

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Implicación de la proteína S región de la trombina con la membrana sensible a la unión a través de cambios conformacionales en el dominio c-carboxiglutámico rico en ácido
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En la familia de proteínas vitamina K-dependientes, única proteína S (PS) de dominio de factor de crecimiento epidérmico-like. Para mejor de ® nir elpapel de la trombina, contiene una región sensible (TSR), situado entre el dominio que contiene el ácido c-carboxiglutámico y el TSR primer ® en la molécula de PS, que expresa una proteína recombinante humana PS (RHPS) y su análogo carecen de TSR (rTSR-menos) los factores, y se preparó Xa y RHPS trombina. Un péptido reproducción TSR (TSR-péptido) fue sintetizado también en un intento de obtenerevidencia directa de la participación en la actividad de dominio PS anticoagulante. En un ensayo de coagulación, tanto rTSR-menos y el factor de Xacleaved PS carecían de actividad de cofactor de la proteína C activada. El TSR-péptido no inhiben la actividad de RHPS, demostrando que TSR debe estar integrada en la proteína nativa para promover la interacción con la proteína C activada. La unión de RHPSa las plaquetas activadas y las vesículas de fosfolípidos no se modi ® ed TSR después de la escisión del factor Xa o mediada por la trombina, mientras que la unión de rTSR-menos se redujo notablemente. Esto sugiere un papel para TSR en conferir a PS una fuerte afinidad por las membranas de fosfolípidos. TSR-péptido no se unen directamente a las plaquetas activadas o competir con RHPS defosfolípidos
vinculante. Los resultados del presente estudio muestran que TSR no puede interactuar directamente con las membranas, pero probablemente limita el dominio ccarboxyglutamic rico en ácido en una conformación que permite la interacción óptima con los fosfolípidos. Palabras clave: coagulación, inhibidores de la coagulación, el dominio Gla, fosfolípidos, la estructura} relación de la función.INTRODUCCIÓN
La importancia de la proteína S (PS) como un anticoagulante natural es demostrado por la aparición de graves complicaciones trombóticas en niños con un homocigoto hereditaria ® de eficiencia y por la tendencia leve trombóticos en pacientes heterocigotos [1]. PS actúa como un cofactor no enzimática de la proteína C activada (APC), serineprotease una inactivación del factor V activado(FVA) y se activa el factor VIII (FVIIIa; revisado en [2]). APC inactiva FVa en una reacción bifásica, con rápida división en Arg-506 seguido por la lentitud de la división en Arg-306 [3]. En un sistema de purificación ® ed, el PS tiene un efecto moderado sobre la actividad anticoagulante de APC, con sólo un 2 - mejora pliegue de inactivación FVa [4]. Sin embargo, el PS estimula la segunda fase dela inactivación FVa de un aumento de 20 veces de división en Arg-306 [5]. Además de la actividad de cofactor de APC, el PS tiene una actividad anticoagulante de APC-independiente. Al unirse a FVa o al factor X activado (FXa) [6], PS directamente pueden inhibir la activación de la protrombina. Por otra parte, la interacción directa de PS con FVIII} FVIIIa en presencia de fosfolípidos podría impedirla activación de FX [7].
PS es una glicoproteína ácida de cadena simple de 635 aminoácidos con una parte Nterminal homóloga a la de otras proteínas de la vitamina K-dependientes [8], y un gran dominio C-terminal homóloga a la proteína transportadora de hormonas sexuales (SHBG) [9 ]. Este dominio SHBG-como media la unión de PS a un componente del complemento regulador, la proteína de unión C4b(C4BP), lo que resulta en la inhibición de la actividad de cofactor de APC. En el plasma, el 60% de PS es un complejo con C4BP con sólo el 40% restante libre de actuar como cofactor [10]. La parte N-terminal del PS tiene un dominio rico en ácido c-carboxiglutámico (dominio Gla, los aminoácidos 1 ± 46) y cuatro dominios factor de crecimiento epidérmico (EGF), similar a [8]. En comparación con otras...
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