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Daños en el ADN: Alteraciones en la estructura del ADN causadas por
agentes físicos o químicos. Si los daños no son reparados, algunos pueden llevar a mutaciones o muerte celular
• Daños en el ADN no reparados •
Bloqueo de la replicación y transcripción Mutaciones: producidas a
partir de una lesión mediante procesos que pueden sercomplejos
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Mecanismos de Reparación: Procariotas y Eucariotas poseen
mecanismos que reparan daños en el ADN antes de la fijación de mutaciones. Genoma eucariota >130 genes de reparación
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Mutaciones: Cualquier cambio permanente en la secuencia
genómica del ADN en células somáticas o germinales
•Cambios puntuales (1 nucleótido) •inserciones •deleciones
• Espontáneas
– Errores enla replicación – Pérdida de bases – Desaminación de bases
Daños durante el crecimiento normal de la célula y que pueden dar lugar a una mutación.
• Inducidas
– Mutágenos químicos o físicos aumentan la frecuencia de ocurrencia
de mutaciones. En general actúan introduciendo daños en el DNA que luego pueden dar lugar a una mutación a través de procesos complejos.
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Mutaciones puntualesTransiciones: Purina por purina o
pirimidina por pirimidina. GA CT AG TC
Transversiones: Purina por pirimidina y
viceversa. G T G C A T A C T G C G T A C A
•Regiones intergénicas Silenciosas
Codón sinónimo Mutación silenciosa
•Genes
Codón No sinónimo
•Missense: aminoácido distinto •Non sense: codón de terminación •Read through: codón de terminación eliminado4
Estructuras Básicas en DNA
Bases
Nucleósido
Unión N-Glicosídica
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Esqueleto de DNA: moléculas de desoxirribosa unidas por grupos fosfato. Unión H:
Unión fosfodiester
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Sitios en los nucleótidos que pueden ser dañados
Daño oxidativo Ataque hidrolítico Metilación
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Agentes físicos o químicos que provocan daños en el ADN
•
Químicos
– Análogos de Bases– Agentes alquilantes – Agentes intercalantes
•
Físicos
– Radiación UV – Radiación ionizante – Calor
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Daños que puede sufrir el DNA
• • • • • • • Mismatch (mal apareamiento) Desaminación Pérdida de bases Unión covalente entre bases de la misma cadena Unión de grupos alquilo Ruptura de simple cadena (nick) Ruptura de doble cadena
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Mismatch: Errores en la replicación-Replicación del DNA 1 error en 107/generación -Mecanismos de reparación corrigen un 99% -Frecuencia real de mutación por nucleótido es 10-9-10-12
•Errores de la DNA polimerasa
Diferencia de Energía de apareamiento entre base correcta e incorrecta durante la síntesis de ADN frecuencia de error 1-10%
•DNA polimerasa: Selección de nucleótido y “proofreading”
•Selección de nucleótido •Funcióncorrectora
•U al nt •Cambio al sitio activo •U fosfodiester
•Tautómeros de bases origen de “mismatches”
•Inserciones y deleciones (en regiones de secuencias cortas repetidas)
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Cambios Tautoméricos: isómeros estructurales de bases
•Átomos N en purinas y pirimidinas: pueden estar en la forma amino (NH2) (usual) o imino (NH) (menos frecuente). •O del C6 de T o G puede pasar de la formaceto (C=O) (usual) a la configuración enol (C-OH) •Rearreglos transientes de las bases (1 en 104 a 105). Si se incorporan durante la replicación provocan un apareamiento alterado de las bases (mismatch).
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Pirimidinas
Desaminación
A, G y C: grupos amino exocíclicos Pérdida espontánea dependiente de Temp y pH
100 a 500 eventos/cel./dia Transición C T
Purinas
12Pérdida de Bases
-DEPURINACION: Pérdida espontánea de purinas
célula humana: 2000 a 10.000 purinas/célula/dia. E. coli: 1 purina/genoma/generación.
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Daño Oxidativo
Daño en el DNA provocado por especies reactivas de oxígeno.
-H2O2. -•OH. -•O2.
.OH ataque sobre azúcar pérdida de base y rupturas .OH ataque sobre las bases
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Fuente de radicales
Intracelular -Respiración...
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