Canalopatías 2
participan canales iónicos:
•Señalización intracelular (ej Ca++ como
2o mensajero)
•Regulación del pH citoplamático y de
organelos
•Regulación del volúmen celular
•Transporte trans epitelial
Canales de Cl- que participan en acidificación de organelos
ClC3
Internalización de NT
Human Molec Genetics 11: 24352445, 2002
ClC5
Enfermedad de Dent,Ca,
fosfato y pro. De bajo PM
en orina, calculos
ClC7
Osteoporosis, mala
reabsorción de hueso por
falta de ambiente ácido
1
Canalopatías autoinmunes:
Miastenia Gravis
Debilidad muscular, muchos pacientes presentan
tumores benignos del timo
Progreso es cranio-caudal
Sindrome de Lambert-Eaton
Debilidad muscular, muchos pacientes presentan
cancer pulmonar
Progreso escaudo-cranial
Para ambas patologías, los sintomas se reproducen en
animales que reciben IgG de pacientes
Acta Neurol Belg 105: 181-186, 2005
2
Kandel, ed 2000 cap 16
Potenciales de acción compuestos (registro de superficie)
Neostigmina: inhibidor
de la Achcolinesterasa
Kandel, ed 2000 cap 16
3
Densidad de receptores para Acetil colina
Músculo normal
Músculo de pacientemiasténico
Kandel, ed 2000 cap 16
Tambien, lisis
por activacion de
complemento
Kandel, ed 2000 cap 16
4
En el síndrome de Lamber-Eaton hay variabilidad en la
amplitud del potencial de placa
Registro en el diafragma de ratones injectados con IgG control
(A) o de pacientes (B)
J P 344: 335-345, 1983
Corrientes de calcio registradas en células cromafines tratadas
por 24horas con IgG control o de pacientes
Science 239: 405-408, 1988
5
Curva I-V para los registros anteriores
LES IgG
Control IgG
Science 239: 405-408, 1988
Corrientes de calcio unitarias en células cromafin tratadas con IgG de
individuos normales o de pacientes
¿cuál es el efecto de los Ab?
I = N Po γ (Vm – Erev)
Science 239: 405-408, 1988
6
- Mutaciones en genesdiferentes pueden resultar en un mismo fenotipo (en
casos en que en una función celular participan distintas proteínas).
-Mutaciones en un mismo gen pueden generar distintos fenotipos (dominios,
estructura-funcion)
Physiological Rev. 79: 1317-1372, 1999
J Clin Invest 115: 1990-1999, 2005
7
Fin “tentativo # 1”
Ejemplos de mutaciones que afectan la inactivación
del canal de sodioPhysiological Rev. 79: 1317-1372, 1999
8
Diferentes potenciales de acción cardiacos
Conección electrica entre las células: “sincicio”.
Secuencia de excitación cardiaca
9
El electrocardiograma
P: despolarización de la aurícula
QRS: despolarización del ventrículo
T: repolarización del ventrículo
J Clin Invest 115: 1990-1999, 2005
10
Corrientes que participanen la fase de despolarización
del potencial de acción ventricular
Nature 415: 213-218, 2002
Corrientes que participan en la fase de repolarización
del potencial de acción ventricular
Nature 415: 213-218, 2002
11
Como se generan arritmias
Nature 415: 213-218, 2002
Síndrome QT largo (Long QT syndrome)
Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG)
Se manifiestaen condiciones de ejercicio intenso o stress
emocional, generalmente en individuos jovenes sin síntomas
previos
Geneticamente heterogeneo, 5 formas diferentes y también hay
pacientes que no clasifican en ninguna de ellas
Hay una mutación en el canal de sodio (gof), 3 mutaciones en
canales de potasio (lof, dn) y una mutación en el cromosoma 4,
aun no identificada, herencia autosomicadominante
Existen formas de la enfermedad inducidas por drogas (muchas
afectan al canal HERG)
12
Fin “tentativo # 2”
Corriente lenta
Corriente rápida
ISK
Physiological Rev. 79: 1317-1372, 1999
13
Las características de la corriente cardiaca se dan solo si
hminK y KVLQT1 se co-expresan
Nature 384: 80-83, 1996
Expresión hetróloga del canalKVLQT1 y su subunidad...
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