Diferenciacion

La diferenciacion sexual es un proceso sujeto a un programa presentado en 3 etapas: genética, gonadal y fenotípica.
Diferenciación genética
Se inicia en el momento de la fecundación.
Se sabe que el cromosoma Y es necesario para la diferenciación de la gonada primitiva hacie el testículo, sin embargo, la correlacion cariotipo-fenotipo de pacientes con alteraciones estructurales de Y llevo apostular la existencia de un determinante genético responsable de la diferenciación testicular. La presencia de isocromosomas de Yq o delecciones d Yp se relacionaron con la falla de organogénesis testicular, lo cual definio la localización de un factor determinante testicular (FDT) en los brazos cortos del Y.
Se presentaron varias teorías sobre FDTs:
* Secuencias Bkm (repeticiones GATA en eladn satélite ) pero se demostró que estas secuencias se encuentran distribuidas en todo el genoma, por lo cual era poco probable su relación con el proceso de diferenciación sexual.
* Gen ZFY (dedos de zinc en el cromosoma Y) codifica una proteína que actua como factor de transcripción. Pero se identificaron individuos 46XX con desarrollo testicular y ausencia d ZFY, además de que se localizoun locus homologo en el cromosoma X (ZFX).

* Gen SRY (testículo determinante ligado al cromosoma Y): en 1990 se identifico el gen SRY, el cual fue reconocido como factor determinante de testículo. Este gen se localiza en Yp11.3, codifica una proteína con un dominio de unión al DNA. Se demostró que SRY codifiaba al FDT debido a:
1. Es suficiente para inducir la diferenciación testicularen el humano y raton
2. Su expresión en la cresta gonadal coincide con el inicio de la determinación testicular en el raton
3. Induce el desarrollo de testículos en ratones XX a los cuales se les inserto SRY
4. Las mutaciones en SRY causan reversión sexual XY
5. La presencia de SRY permite el desarrollo testicular en varones XX
SRY esta constituido por un solo exón, y codificauna proteína de 204 aminoacidos. La parte media de la proteína sry esta filogenéticamente muy conservada, mietras que las regiones fuera de la caja muestran escasa homología. SRY se une a secuencias especificas en el ADN (AACAAAG). La unión de la proteína SRY al DNA origina un cambio conformacional al doblarlo casi 80°, permitiendo que secuencias distantes puedan interaccionar y modificar losniveles de transcripción. Igualmente el doblamiento puede dejar expuestas ciertas secuencias, facilitando su interaccion con otras proteínas que promuevan la formación del testículo.
Sry debe actuar junto con otros genes para dirigir la diferenciación sexual. La precisión en la expresión de SRY implica la existencia de genes “corriente arriba” y “corriente abajo”.
* GEN DAX-1 (ligado al crmosomaX participante en la diferenciación testicular): se han observado en personas on reversión sxual XY y gen SRY normal duplicaciones de una región denominada DSS en XP21.3, donde se encuentra el gen DAX-1, este codifica receptores hormonales nucleares, sus mutaciones causan hipoplasia suprarrenal congénita e hipogonadismo hipogonadotropico. Cuando DAX-1 se encuentra en doble dosis en varones XYinterfiere con la formación del testículo aun cuando haya un SRY funcional. DAX-1 funciona como un gen antitesticulo, con acción antagonista a SRY.
GENES AUTOSOMICOS QUE PARTICIPAN EN LA PARTICIPACION GONADAL
* SOX9 (17q24) codifica una proteína de dominio semejante a SRY, que al unirse al DNA induce su doblamiento en regiones especificas. SOX9 y SRY se expresan en el tejido testiculardiferenciando la celula de sertoli.
* WT1 (11p13) es un gen tumor supresor relacionado con el desarrollo del tumor de wilms. Wt1 se expresa en el testículo y ovario adultos en las células de sertoli y foliculares.
* SF1 (esteroidogeno 1, 9q33)codifica un receptor nuclear implicado en la regulación de enzimas esteroidogenas. Se expresa en todos los tejidos productores de esteroides. Estudios...