El metiloma de la placenta humana

El metiloma de la placenta humana
Diane I. Schroedera,b,c, John D. Blaird, Paul Lottb, Hung On Ken Yub, Danna Honga, Florence Crarya,b,c,
Paul Ashwooda,c,e, Cheryl Walkerc,f, Ian Korfb, Wendy P. Robinsond, and Janine M. LaSallea,b,c,1
La metilación específica de ADN de tejido se encuentra en promotores, potenciadores e islas CpG pero también sobre largas regiones genómicas. En muchos tejidoshumanos, la mayoría vasta de genomas está altamente metalizada (mas del 70%). Recientemente, la secuencia de ADN tratado con bisulfato (Metil) a revelado largos dominios parcialmente metilados (PMD’s o Dominios Parcialmente Metilizados-DPM’s) en algunas líneas celulares humanas. Los dominios DPM cubren hasta 40% del genoma y están asociados con represión genética y marcas inactivas de cromatina. Decualquier modo, hoy en DIA, solo células cultivadas y cánceres han demostrado evidencia de los DPM. Hemos probado la secuencia del Metil-C en placenta humana y demostrado que es el primer tejido normal conocido que muestra evidencia clara de DPM. Encontramos que los DPM cubren 37% del genoma placentario, son estables durante la gestación y entre los individuos, y pueden ser observados con menorsensibilidad en datos del Illumina 450K Infinium.
El análisis de la secuencia de ARN confirmó que los genes en los DPM son reprimidos en la placenta. Usando un modelo de Markov oculto para trazar las líneas celulares, encontramos que los genes entre los DMP de la placenta tienen funciones especificas en el tejido. Para regiones regulatorias, los niveles de metilación en los promotores de las islasCpG’s son actualmente mas altos para los genes entre los DMP de la placenta, sin importar la baja metilación sobre todas las regiones rodeadas.
Semejantes a los DPM, las regiones “Polycomb” estan hipometilizadas pero en menos proporción y distintas de los DPM, con algunas siendo hipermetilizadas en la placenta comparadas con otros tejidos. Estos resultados sugieren que los DMP son una dinámicaen desarrollo del metiloma que son relevantes para
comprender tanto el desarrollo normal y el cáncer, y pueden ser utilizados como biomarcadores epigenéticos.
Ha sido conocido desde hace mucho tiempo que muchos de los tejidos humanos tienen altos niveles de metilación del ADN a lo largo del genoma. Otros tejidos, tales como la placenta y algunos cánceres, tienen niveles mas bajos de metilación,pero ha sido poco conocido el como el ADN hipometilizado se organizo dentro del genoma. El estudio de la secuencia de metilación de ADN a lo largo del genoma han demostrado que algunos genomas hipometilados, tales como eritrocitos maduros del ratón y células derivadas de tejido adiposo tienen menor metilación a lo largo del genoma (3,4).
De cualquier modo, un grupo interesante de célulashipometilizadas fueron encontradas de poseer menos metilación solo en los DPM, que son distintos de los dominios altamente metilados que los rodean (HMD o Dominios Altamente metilados- DAM) (5,6). En estas células los DPM pueden cubrir hasta el 40% del genoma y tienden a medir hasta 100 kb. Los genes en los DPM son usualmente reprimidos y tienen funciones especificas en los tejidos que no se relacionan altejido de origen.
Por ejemplo, al comparar las distribuciones de los DPM en los fibroblastos del pulmón fetal humano y las células del neuroblastoma, genes que estaban en los DPM en las células, pero las células del neuroblastoma con DAM tuvieron una transmisión sináptica y una diferenciación en la función neuronal. En contraste, los genes en los DOM en las células del neuroblastoma a diferenciade las células con DAM, desarrollaron las funciones del tubo respiratorio. Estas diferencias epigenética sugieren que la localización de genes dentro de los DPM pueden jugar un papel en la represión durante el desarrollo normal del tejido humano. Agregando, los DPM pueden explicar que la hipometilacion global observada en algunos canceres como son el de colon y el de mama tienen DPM que cubren...