Esteroides

Directo
Los receptores de estrógeno (ER), funcionan como factores de transcripción activados por ligando, además la trans-activación de los ERs se inicia a través de la unión con su ligando, promotores de acción cis.
El elemento consenso del elemento de respuesta de estrógenos (ERE) fue descrito la primera vez en la secuencia de estrógenos en el promotor de Xenopus laevis de la vitogelina A2.Además la secuencia de ERE funciona en una orientación y en una distancia determinada, de manera independiente. La secuencia es 5’-GGTCACAGTGACC-3. Estas dos características son cualidades que determina a un promotor.
Cuando un ER se une directamente al promotor/potenciador, la unión a un ERE, es el modo dominante de interacción, es decir, se produce con mayor fuerza.
Los ERE en humanos, secaracterizan por:
• Tener 3 pares de bases espaciador entre dos mitades.
• Excepto elementos de respuesta en el promotor-β del factor de crecimiento en humanos (TGF), con cuatro pares de bases espaciadoras.
Desde la identificación de la secuencia canónica de un ERE, se han llevado estudios para identificar genes basados en la presencia de EREs en el promotor en la región proximal.
Los 38 genesde respuesta de estrógenos revisados por Klinge:
• La mayoría de los EREs funcionales localizados dentro de los promotores o regiones 3 'no traducidas no son la secuencia de consenso tradicional.
Muchos genes contienen elementos de respuesta con poca similitud con ERE aprobados en consenso.
* Bordeau y su equipo encontraron unos 70000 EREs en el genoma humano de los cuales mas de 17000estaban dentro de 15kb en los sitios de inicio del ARNm.
* Además solo unos 600 ERE están conservados entre humanos y ratones.
La secuencia del elemento de respuesta afecta a la afinidad de un receptor para unirse al ADN.
* Erα se une con mas fuerza a la secuencia canónica del ERE encontrado en el gen de la vitogelina A2 y menos con la vitelogennina B1, la ps2 y oxitocina.
* Esto explica enparte como la secuencia del elemento respuesta puede ser determinante en la medida en que los ERs pueden activar la expresión génica.

Indirecto
Otra catergoría de promotores, carentes de secuencia de ERE, requiere un segundo factor de transcripción de unión al ADN, para mediar la interacion de ER con el ADN.
* Este mecanismo se llama transcripcional cross-talk. (entre comillas)
*Aproximadamente el 35% de los genes primarios humanos de respuesta E2 son transcriptas a través de una asociación indirecta entre el ER y el ADN
El estimulador de la proteina1 (SP-1) es el medidor predominante de ER-ADN y un numero creciente de genes se encuentran para ser inducidos por la E2, a través de este mecanismo incluyendo la LDL, sintasa del oxido nítrico endotelial (eNOS), c-fos, ciclina D1y acido retinoico receptor1 de genes α.
En respuesta a la estimulación, el ER mejora la unión de la SP1 a su sitio, el cuales es rico en guaninas y citosinas (GC) y contribuye al co-activador. El dominio de unión ADN del ER es prescindible para dicha activación.
Otro ejemplo es la interacción entre el Erα y la subunidad c-rel del factor nuclear kB (NF-kB). Esta interacción impide que el NF-kBse una y estimule la expresión del promotor de la interlucina-6 (Il-6).
Otros factores intermediarios a través del cual se puede asociar ER con promotores/potenciadores incluyen:
• Factor de transcripción activante (ATF) -2/c- jun o ATF-2/CREB (cAMP response element-binding) para el gen de la ciclina D1, ATF-1/CREB para el gen Bcl-2.
Los Ers utilizan interacciones proteína-proteina parapotencial la transcripción de genes que contienen zonas activadoras de la proteína1 (AP-1) relacionadas, pero no idénticos a los de la ATF/CREB de factores de transcripción. AP-1 formado por dimeros de la proteína Jun y de heterodimeros Jun/fos, tienen un papel importante en la proliferación celular.
Además, la activación de IGF-1 y la expresión de colagenasa está mediada a través de la interacción...