Farmacologia

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Mecanismos moleculares de la resistencia a la insulina: fosforilación de la serina del receptor de insulina sustrato-1 y una mayor expresión de p85α
Las dos caras de una moneda

Los primeros intentos de desentrañar los mecanismos moleculares de resistencia a la insulina ya han mostrado que un defecto responsable de laresistencia a la insulina en la mayoría de los pacientes se encuentra en el nivel posreceptor de señalización de la insulina. Estudios posteriores en modelos animales resistentes a la insulina y los seres humanos siempre han demostrado una disminución de la fuerza de la señalización de la insulina a través del sustrato del receptor de insulina (IRS) -1/phosphatidylinositol (PI) 3-cinasa, lacaptación de glucosa disminuyó y la utilización de la insulina en los tejidos diana . Sin embargo, la naturaleza del hecho causante (s) sigue siendo en gran parte un enigma. Dos por separado, pero probablemente, mecanismos complementarios han surgido recientemente como una posible explicación. En primer lugar, se hizo evidente que la fosforilación de la serina de las proteínas IRS puede reducir sucapacidad para atraer PI 3-quinasa, lo que minimiza su activación. Una serie de quinasas de serina que fosforilan residuos de serina del IRS-1 y debilitar la transducción de señal de la insulina han sido identificados. Además, la disfunción mitocondrial ha sugerido para desencadenar la activación de las quinasas serina varios, lo que lleva a una fosforilación de la serina del IRS-1. En segundo lugar,un mecanismo distinto implican una mayor expresión de p85α también se ha encontrado a desempeñar un papel importante en la patogénesis de la resistencia a la insulina. Posiblemente, una combinación de ambos aumento de expresión de p85α y el aumento de la fosforilación de la serina del IRS-1 es necesaria para inducir resistencia a la insulina clínicamente aparente.

Iκ B, inhibidor del inhibidorde la quinasa κBIKKβ de βIRS kB, receptor de la insulina substrateJNK, c-Jun NH2-terminal kinasemTOR, diana molecular de rapamycinPI, phosphatidylinositolPKC, la proteína kinasa CTNF, factor de necrosis tumoral
A pesar de la resistencia a la insulina se ha convertido en un enorme problema de salud de atención, invadiendo los campos de la obesidad, la diabetes, la hipertensión y las enfermedadescardiovasculares (1,2), el mecanismo molecular sigue siendo no del todo comprendidas. Clínicamente, la resistencia a la insulina término implica que la concentración más alta de lo normal de la insulina están obligados a mantener la normoglucemia. En un nivel celular, este término se define una fuerza insuficiente de señalización de la insulina de la corriente abajo del receptor de insulina a lossustratos final de la acción de la insulina que participan en el metabolismo de múltiples aspectos y mitogénica de la función celular (3).

Acción de la insulina se inicia por una interacción de la insulina con su receptor de superficie celular (4). El receptor de la insulina es una proteína heterotetramérico que consta de dos subunidades extracelulares α y dos subunidades β transmembranaconectados por puentes disulfuro (5-7). Unión de la insulina a la subunidad α extracelular induce cambios conformacionales del receptor de insulina que activan el dominio tirosina quinasa de la porción intracelular de la subunidad β (8-11). Una vez que la tirosina quinasa de los receptores de insulina se activa, se promueve la autofosforilación de la subunidad β sí mismo, donde se requiere lafosforilación de tres residuos de tirosina (Tyr-1158, Tyr-1162, y Tyr-1163) para la amplificación de la actividad de la quinasa (12, 13). La activación de la tirosina quinasa del receptor de la insulina también conduce a una rápida fosforilación de las llamadas "proteínas de acoplamiento", como sustrato del receptor de insulina (IRS) -1, -2, -3 y -4, y varias proteínas Shc (52 -, 46 -, y las isoformas de...
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