Fisica

LA HIPERTROFIA MUSCULAR HEREDITARIA: GÉNESIS DE ALELOS DOMINANTES NEGATIVOS DE LA MIOSTATINA (GDF-8) MURINA
Barroso, A., Royo, L.J., Cañón, J., Dunner, S.
Laboratorio de Genética Molecular, Departamento de Producción Animal, Facultad de Veterinaria, Avda. Puerta de Hierro s/n, 28040 Madrid, España. e-mail: abarroso@eucmax.sim.ucm.es, Internet: www.ucm.es/info/genetvet

Introducción LaHipertrofia Muscular (HM) Hereditaria es un síndrome descrito en las especies murina y bovina (donde también es conocido como “doble grupa” o “cularidad”) que provoca, como característica más sobresaliente, un incremento generalizado de la masa muscular del animal (figura 1). A nivel macroscópico, se advierte además una reducción muy marcada del tamaño de los órganos, así como un descenso moderado en elíndice de transformación. (a) (b)

Figura 1. (a) Toro culón de la raza Asturiana de los Valles. (b) Ratón hipertrófico –a la derechaFigure 1. (a) A fullblood Asturiana de los Valles double-muscled bull. (b) Hypertrophic mouse -rigth-

A nivel microscópico o histológico, el tejido muscular de estos animales se caracteriza por un incremento en el número, que no en el tamaño, de las fibrasmusculares, fenómeno conocido como hiperplasia muscular (hipertrofia, por tanto, es inexacto). Esta mayor densidad de músculo se compensa con descensos concomitantes en los tejidos conjuntivo y, sobre todo, graso. En el ganado bovino, este fenómeno ha sido descrito en diversas razas europeas, tanto españolas (Asturiana de los Valles, Pirenaica) como belgas (Blanco Azul), italianas (Piamontesa,Marchigiana) o francesas (Charolés, Limousine). El gen de la miostatina (MSTN) o GDF-8 (Growth and Differentiation Factor - 8) (Grobet et al., 1997; McPherron et al., 1997) está constituido por tres exones y dos intrones (figura 2). La proteína que codifica, encuadrada en la superfamilia de los TGFβs (Transforming Growth Factors), actúa como regulador extracelular negativo del crecimiento muscular (Lee &McPherron, 1999). Está demostrado que las mutaciones que dan lugar a una MSTN inactiva (como la deleción11 bovina (mutación nº 5 de la figura 2) –Grobet et al., 1997- o la Cmpt murina –Szabó et al., 1998-) son responsables del crecimiento muscular exagerado que caracteriza este síndrome.

Exón I 1 2

Exón II 3 4 5 6

Exón III 7

Figura 2. Estructura del gen de la MSTN murino y bovino. Senumeran las mutaciones bovinas naturales (1: F94L; 2: nt419 (del7-ins10); 3: Q204X; 4: E226X; 5: nt821(del11); 6: E291X; 7: C313Y). 5’ y 3’-UTRs (UnTranslated Regions) Péptido señal Prodominio Intrones I y II Péptido bioactivo Figure 2. Structure of murine and bovine MSTN gene. Naturally occurring mutations in bovine are numbered

De forma análoga a su cercano pariente el TGFβ1 (Wrana et al.,1994), la miostatina actúa en forma de homo-dímeros, esto es, dos moléculas idénticas unidas entre sí por un puente disulfuro intercatenario (figura 3). Los dímeros se unen a su receptor específico de membrana y desencadenan la cascada de reacciones intracelulares por medio de las cuales se controla el desarrollo del tejido muscular. Si tal interacción no se pudiera producir, como ocurre con lasmiostatinas truncadas a que dan lugar las mutaciones 2 a 7 (figura 2) (Cappuccio et al., 1998; Grobet et al., 1998), se descompensa el crecimiento del músculo y aparece el fenotipo culón.

Unión del dímero al receptor II

Reclutamiento del receptor I

Fosforilación y activación del receptor I

P

II
P

II
P

I

II
P

I

Control del Desarrollo muscular
Figura 3. Mecanismo deacción del dímero de miostatina Figure 3. Initiation of signalling by the myostatin dimer

En la raza bovina Asturiana de los Valles, las canales culonas, con una mayor proporción de carne de primera, alcanzan un precio de mercado muy superior al de las normales. Por ello, es muy interesante intentar conseguir culones en primera generación como resultado del cruce entre un animal culón y uno...