genetica y biosintesis de la hemoglobina humana

GENÉTICA Y BIOSÍNTESIS DE LA HEMOGLOBINA HUMANA

Las hemoglobinas humanas están codificadas en dos agrupamientos de genes estrechamente ligados: los genes de globina similar a α están en el cromosoma 16, y los genes similares a β en el cromosoma 11.
Cada gen está flanqueado por importantes secuencias reguladoras. Inmediatamente hacia arriba están los elementos promotores típicos necesariospara el ensamblaje del complejo iniciador de la trascripción. Los elementos de la región de control del locus (LCR, locus control región) localizados lejos hacia arriba parecen controlar el nivel global de expresión de cada agrupamiento.
El mecanismo molecular de las hemoglobinopatías congénitas puede obedecer a tres tipos de mutaciones:
1. Sustitución, pérdida o adición de basesnitrogenadas.
2. Deleción, total o parcial, de genes de globina.
3. Entrecruzamiento no homólogo de material genético durante la meiosis.
La sustitución de una o varias bases nitrogenadas puede afectar a regiones codificadoras (exones) o no codificadoras (intrones) del gen de la globina. En el primer caso existe síntesis normal de una hemoglobina anómala (hemoglobinopatía estructural) y en el segundo,síntesis alterada de una hemoglobina normal (talasemia). Cuando la hemoglobinopatía estructural se acompaña de una disminución de la síntesis se denomina hemoglobinopatía talasémica.

La sustitución de una única base nitrogenada por otra se conoce como mutación puntiforme y constituye el mecanismo molecular más frecuente de las hemoglobinopatías estructurales y de un elevado número detalasemias. Así de las aproximadamente 500 hemoglobinopatías estructurales descritas unas 430 obedecen a una mutación puntiforme.
Existen 5 clases principales de hemoglobinopatías.
Las hemoglobinopatías estructurales se producen cuando las mutaciones modifican la secuencia de aminoácidos de una cadena de globina, alterando las propiedades fisiológicas de las variantes de hemoglobina y provocando lasmanifestaciones clínicas características. Las variantes de hemoglobina de importancia en este capítulo polimerizan de forma anormal, como sucede en la anemia drepanocítica, o muestran una solubilidad o una afinidad por el oxígeno alteradas.
Los síndromes talasémicos surgen a partir de mutaciones que alteran la producción o la traducción del ARNm de la globina, lo que lleva a una biosíntesisdeficiente de la cadena de globina. Las alteraciones clínicas son atribuibles al suministro inadecuado de hemoglobina y al desequilibrio en la producción de las distintas cadenas, lo que conduce a la destrucción prematura de eritroblastos y eritrocitos. Las variantes de hemoglobina talasémicas combinan las características de la talasemia y de las hemoblobinopatías estructurales. La persistenciahereditaria de la hemogloblina fetal se caracteriza por la síntesis de cantidades elevadas de hemoglobina fetal en la edad adulta. Las hemoglobinopatías adquiridas comprenden las modificaciones de la molécula de hemoglobina por toxinas y la síntesis anómala de hemoglobina.

CLASIFICACIÓN DE LAS HEMOGLOBINOPATÍAS
1) HEMOGLOBINOPATIAS ESTRUCTURALES:
-Polimerización anómala de la hemoglobina:HbS, falciformación de la hemoglobina.
-Afinidad por el oxígeno alterada.
-Hemoglobinas que se oxidan fácilmente.
2) TALASEMIAS: biosíntesis deficiente de las cadenas de globina:
-Talasemias α.
-Talasemias β.
-Resto de talasemias.
3) VARIANTES DE LA HEMOGLOBINA TALASÉMICAS: Hb estructuralmente anormal asociada con la herencia de un fenotipo talasémico:
-HbE
-Hb Constant Spring-Hb Lepore
4) PERSISTENCIA HEREDITARIA DE LA HEMOGLOBINA FETAL
5) HEMOGLOBINOPATIAS ADQUIRIDAS:
-Metahemoglobina debida a exposición a tóxicos.
-Sulfohemoglobina debida a exposición a tóxicos.
-HbH en eritroleucemia.
-HbF elevada en estados de estrés eritroide.

Hemoglobinopatías estructurales
Reciben este nombre las alteraciones de la molécula de Hb debidas a la sustitución de un...