Glutamato

RECEPTORES AL GLUTAMATO y AMINOACIDOS EXCITADORES
El L-Glutamato es el principal neurotransmisor excitator del sistema nervioso central de los mamíferos y actúa tanto a través de receptores acoplados a canales iónicos (receptors ionotrópicos) como a receptores acoplados a proteínas G (metabotrópicos). La activación de estos receptores es la responsable de la transmisión sináptica excitadora yde muchas formas de plasticidad sináptica que se cree están implicadas en los procesos del aprendizaje y de la memoria. La sospecha de que los receptores para glutamato, especialmente los de la familia NMDA están implicados en desórdenes neurodegenerativos y neurotóxicos, epilepsia e isquemia cerebral y la conocida neurotoxicidad por envenamiento con ácido domoico y el latirismo (producido por laingestión del ácido b-oxalil-diaminopropiónico, un análogo del AMPA, presente en el altramuz) ha aumentado el interés en desarrollar compuestos que puedan actuar sobre estos receptores.
Receptores ionotrópicos
El glutamato juega un importante papel en la transmisión excitadora sináptica, proceso mediante el cual las neuronas se comunican unas con las otras. Un impulso eléctrico (potencial deacción) en una de estas células produce una entrada de calcio con la subsiguiente liberación del neurotransmisor. El neurotransmisor difunde a través de la hendidura sináptica y se fija en los receptores de la siguiente célula. Estos receptores son por sí mismos canales iónicos que se abren al ser fijado el neurotransmisor, permitiendo el paso de Na+ o Ca++ por su centro. Este flujo de iones produce ladepolarización de la membrana plasmática con generación de una corriente eléctrica que se propaga hasta la siguiente célula.
Los receptores ionotrópicos de glutamato son complejos formados por 4 o 5 subunidades y se dividen en grupos según su comportamiento farmacólogico:
* receptores para AMPA (acido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico)
* receptores para NMDA(N-metil-D-aspartato)
* receptores para Kainato (ácido 2-carboxi-3-carboximetil-4-isopropenilpirrolidina)
* receptores para Quisqualato (ácido a-amino-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidina-2-propanoico)
Las subunidades de todos los receptores de glutamato comparten la misma estructura básica. Al igual que otros canales que permiten el paso de iones, el receptor inotrópico para glutamato posee cuatro parteshidrofóficas en la parte central de la secuencia llamadas TM-I, TM-II, TM-III y TM-IV (*). Sin embargo, a diferencia de otras subunidades de otros receptores, la parte TM-II forma una especie de asa que se extiende en la bicapa de tal forma que obtiene un -NH2 terminal extracelular y un -COOH terminal intracelular. Además, mientras que en el caso de otros receptores ionotrópicos la parte entreTMIII y TM-IV es intracelular, en el receptor para glutamato, esta parte es extracelular y forma parte del dominio de reconocimiento del ligando. En algunas de estas partes hidrofóbicas, en particular en la M2, se sitúan los denominados "puntos de edición de RNA", así llamados porque pueden cambiarse uno de los aminoácidos por otro de estructura parecida (glutamina por arginina; valina por isoleucina,etc). Estos pequeños cambios de aminoácidos arrastran un cambio dramático de la conductancia iónica de la subunidad.
Los receptores ionotrópicos para glutamato constituyen un grupo muy diverso de receptores (*) Estas variaciones resultan de la transcripción de genes diferentes (por ejemplo los receptores para NMDA NR2A-D son transcritos a partir de 4 genes diferentes) o de modificaciones de unpre-mRNA que mediante "spliting" (cortes y empalmes) produce variaciones sobre todo en las proximidades del terminal-NH2 y del terminal -COOH. Esta última región es importante ya que en ella se producen las interacciones proteína-proteína
Receptores para NMDA
Los receptores para NMDA están formados mediante ensamblajes de subunidades NR1 (*) y NR2. Se requiere la expresión de ambos tipos de...