Histonas
Páginas: 8 (1787 palabras)
Publicado: 3 de abril de 2011
Modificadores de histonas.
Los eventos epigenéticos son aquellas variaciones en la expresión de un gen que no se acompañan de cambios en la secuencia de DNA. En su regulación se ha involucrado procesos dinámicos de remodelación de la cromatina que por su empaquetamiento impide la ubicación de factores iniciadores de la transcripción. Las modificaciones de las histonas las realizan enzimas queayudan en la expresión de un gen (acetil transferasas de histonas, HAT9) o que reprimen o silencian su expresión (DNA metil trasferasas Dnmt, metil tranferasas de histonas y desacetilasa de histonas HDAC10). Además de estas existen las kinasas, ubiquitin ligasas y sumoil ligasas que regulan tanto de forma positiva como negativa la expresión de un gen.
Acetilación de histonas
Laacetilación de histonas es llevada a cabo por una familia muy amplia de proteínas denominadas histona acetil transferasas (HATs). El fenómeno de la actividad HAT en las histonas era conocida varios años antes de la purificación y caracterización de estas proteínas.
La correlación entre acetilación y metilación de histonas y la expresión génica fue descrita por primera vez por Vincent G. Allfrey y cols.En 1964. Ellos se detuvieron en tres observaciones descritas previamente: (a) las histonas inhibían la síntesis de RNA en aislados nucleares del timo de ternero, (b) la remoción de las histonas incrementaba la síntesis de mRNA y (c) que el complejo DNA-histona inhibía la función de la RNA polimerasa in vitro. En aquel entonces se realizaban experimentos como incorporación de acetato ometil-metionina marcados radiactivamente a proteínas del núcleos del timo de ternero, que luego eran separadas por una columna de carboximetil celulosa. Así identificaron los residuos acetilados de las histonas y los correlacionaron con la síntesis de RNA donde encontraron que la acetilación de la histona H3 producía un nivel de transcripción similar al DNA no cubierto por histonas. También, en esteestudio se descubrió que la síntesis de las histonas es previa a la síntesis de mRNA generales, y que además, era inhibida por la puromicina11.
Actualmente, se sabe que la acetilación en zonas reguladoras o promotoras de la transcripción, permiten la pérdida del empaquetamiento sobre el DNA y favorece la transcripción de un gen 9. Las HATs se activan en su mayoría por fosforilación. Además,contienen múltiples dominios catalíticos que acetilan el grupo ε -amino de las lisina presentes en el extremo amino terminal (altamente conservado entre las histonas)5. Esta reacción requiere del cofactor acetilCoA que entrega su grupo acetil 9.
Las enzimas HATs descritas en mamíferos son 16, dentro de las cuales 11 se han encontrado en humanos. Cada una de estas enzimas se pueden clasificar de modogeneral, según su localización subcelular: tipo A en el núcleo o tipo B en el citoplasma. Sin embargo, actualmente se les puede también asociar a un complejo o a múltiples localizaciones 12.
Algunas HATs que se ubican en el citoplasma una de sus funciones es acetilar nuevas histonas sintetizadas y así permitir su translocación al núcleo, donde son desacetiladas e incorporadas a la cromatina13. Las HATs que se ubican en el núcleo se asocian principalmente a complejos activadores de la trascripción.
Los blancos de estas enzimas varían según su especificidad. Por ejemplo, SRC puede acetilar a H3 y H4, ATF2 acetila H4 y H2B 14, los coactivadores p300 y la proteína que se une a CREB (CBP) pueden acetilar H3, H4, H2A, H2B y proteínas no histonas, como p30015.
Los factores detranscripción que participan en la diferenciación, desarrollo, proliferación y apoptosis reclutan las enzimas HAT. Estas son, comúnmente, p300 y CBP 15. CBP/p300, son necesarios para la actividad de los factores de transcripción PU.1 y AML1 que participan en la diferenciación hematopoiesis7.
Asimismo, son requeridos por los miembros de la familia de transductores de señales y activadores de la...
Los eventos epigenéticos son aquellas variaciones en la expresión de un gen que no se acompañan de cambios en la secuencia de DNA. En su regulación se ha involucrado procesos dinámicos de remodelación de la cromatina que por su empaquetamiento impide la ubicación de factores iniciadores de la transcripción. Las modificaciones de las histonas las realizan enzimas queayudan en la expresión de un gen (acetil transferasas de histonas, HAT9) o que reprimen o silencian su expresión (DNA metil trasferasas Dnmt, metil tranferasas de histonas y desacetilasa de histonas HDAC10). Además de estas existen las kinasas, ubiquitin ligasas y sumoil ligasas que regulan tanto de forma positiva como negativa la expresión de un gen.
Acetilación de histonas
Laacetilación de histonas es llevada a cabo por una familia muy amplia de proteínas denominadas histona acetil transferasas (HATs). El fenómeno de la actividad HAT en las histonas era conocida varios años antes de la purificación y caracterización de estas proteínas.
La correlación entre acetilación y metilación de histonas y la expresión génica fue descrita por primera vez por Vincent G. Allfrey y cols.En 1964. Ellos se detuvieron en tres observaciones descritas previamente: (a) las histonas inhibían la síntesis de RNA en aislados nucleares del timo de ternero, (b) la remoción de las histonas incrementaba la síntesis de mRNA y (c) que el complejo DNA-histona inhibía la función de la RNA polimerasa in vitro. En aquel entonces se realizaban experimentos como incorporación de acetato ometil-metionina marcados radiactivamente a proteínas del núcleos del timo de ternero, que luego eran separadas por una columna de carboximetil celulosa. Así identificaron los residuos acetilados de las histonas y los correlacionaron con la síntesis de RNA donde encontraron que la acetilación de la histona H3 producía un nivel de transcripción similar al DNA no cubierto por histonas. También, en esteestudio se descubrió que la síntesis de las histonas es previa a la síntesis de mRNA generales, y que además, era inhibida por la puromicina11.
Actualmente, se sabe que la acetilación en zonas reguladoras o promotoras de la transcripción, permiten la pérdida del empaquetamiento sobre el DNA y favorece la transcripción de un gen 9. Las HATs se activan en su mayoría por fosforilación. Además,contienen múltiples dominios catalíticos que acetilan el grupo ε -amino de las lisina presentes en el extremo amino terminal (altamente conservado entre las histonas)5. Esta reacción requiere del cofactor acetilCoA que entrega su grupo acetil 9.
Las enzimas HATs descritas en mamíferos son 16, dentro de las cuales 11 se han encontrado en humanos. Cada una de estas enzimas se pueden clasificar de modogeneral, según su localización subcelular: tipo A en el núcleo o tipo B en el citoplasma. Sin embargo, actualmente se les puede también asociar a un complejo o a múltiples localizaciones 12.
Algunas HATs que se ubican en el citoplasma una de sus funciones es acetilar nuevas histonas sintetizadas y así permitir su translocación al núcleo, donde son desacetiladas e incorporadas a la cromatina13. Las HATs que se ubican en el núcleo se asocian principalmente a complejos activadores de la trascripción.
Los blancos de estas enzimas varían según su especificidad. Por ejemplo, SRC puede acetilar a H3 y H4, ATF2 acetila H4 y H2B 14, los coactivadores p300 y la proteína que se une a CREB (CBP) pueden acetilar H3, H4, H2A, H2B y proteínas no histonas, como p30015.
Los factores detranscripción que participan en la diferenciación, desarrollo, proliferación y apoptosis reclutan las enzimas HAT. Estas son, comúnmente, p300 y CBP 15. CBP/p300, son necesarios para la actividad de los factores de transcripción PU.1 y AML1 que participan en la diferenciación hematopoiesis7.
Asimismo, son requeridos por los miembros de la familia de transductores de señales y activadores de la...
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