Historia Natural De La Enfermedad

5.9 SUSEPTABILIDAD AL ALCOHOLISMO.

Existen diversos estudios sobre la implicación de las isozimas del P450 en el alcoholismo.
Algunos implican a los alelos C2 del CYP 2E1, al ALDH2*1 de la ALDH2 y al ADH2*1 de la ADH, como factores para la ingesta excesiva de alcohol o para el desarrollo de la dependencia alcohólica.
Además, el C2 se ha implicado significativamente en el riesgo dedesarrollar alcoholismo en sujetos japoneses. También conviene resaltar que el análisis de los genotipos de ALDH2, ADH2, ADH3 y P4502.
E1 entre alcohólicos y no alcohólicos señala que la combinación determinante en el desarrollo del alcoholismo en los alcohólicos es el papel de la ADH2*1 en sujetos heterocigóticos para el genotipo ALDH2*1/2 . Sin embargo, otros estudios indican que la presencia conjuntade isozimas ALDH2 y alelos C2 para el CYP450 supone un mayor riesgo para iniciarse en un consumo excesivo de alcohol .
Por otra parte, los trabajos sobre la eliminación de alcohol de la sangre indican que las concentraciones de etanol en plasma para los sujetos que no presentaban alelos C2 fueron significativamente mayores que en aquellos que sí los presentaban. Estos mismos resultados seobtuvieron en sujetos heterocigóticos con ALDH2*1/ALDH2*2, frente a los sujetos homocigóticos para esta isozima. Una posible explicación para este hecho es la respuesta más inmediata de los alelos C2 y ALDH2*1 a la eliminación del etanol; sin embargo, en el caso de la ADH2*1, su influencia parece mediada por una combinación con determinados genotipos enzimáticos. Así, parece que el alelo C2 influyesignificativamente en el intervalo de eliminación de etanol cuando éste se presenta en concentraciones muy elevadas.

5.10 ALTERACIONES EN LA ACTIVIDAD DE PROTEINAS Y ENZIMAS.

De acuerdo con la curva metabólica del etanol, el siguiente sistema enzimático cuya alteración supone daño alcohólico es el formado por la ALDH.
Se sabe que el acetaldehído provoca una gran cantidad de efectos altamenteperjudiciales, tanto agudos como crónicos, hecho que ha llevado a la realización de múltiples investigaciones sobre esta sustancia. En el organismo es la ALDH el enzima que cataliza la oxidación del acetaldehído, fundamentalmente en hígado, y, en general, en la totalidad de los órganos, ya que, a diferencia de la ADH, que se localiza principalmente en el hígado, la ALDH se encuentra prácticamente encualquier órgano del cuerpo .
Otra de las diferencias fundamentales entre la ALDH y la ADH es que la primera se sitúa en los microsomas, en las mitocondrias y en el citosol, y no sólo en este último.
La ALDH cataliza de forma irreversible la formación de acetato; además, la catalítica tan eficiente de la ALDH2, junto al alto intervalo de reoxidación de NADH a NAD+ producido por la mitocondria,permite una elevada proporción metabólica de etanol.

Las enzimas para la oxidación de los aldehídos, entre los que está el acetaldehído, se encuentran en la mitocondria, el citosol y el retículo endoplasmático celular [101]. Sin embargo, aunque hay múltiples formas moleculares de ALDH en el hígado humano, sólo las isozimas de la clase I y II (E1 y E2), que se codifican
por los loci ALDH1yALDH2, respectivamente, están implicadas en la oxidación del acetaldehído.

5.11.MODELOS ANIMALES.

Los estudios sobre los aspectos genéticos de la catalasa se han realizado según dos vertientes: aquellos que han utilizado mutantes acatalasémicos [78] y los que han modificado farmacológicamente la actividad de la catalasa cerebral. Los ratones acatalasémicos (C3HA) tienen una acatalasemia heredadaautosómicamente que genera la pérdida de la catalasa en el hígado, la sangre y el cerebro .
Los trabajos realizados han analizado diversos aspectos, como el consumo voluntario de etanol o la actividad locomotora. En este sentido, los resultados relacionados con la ingesta de alcohol en ratones CH3A,
frente a los normales (CH3N), indicaron que, aunque los ratones acatalasémicos beben alcohol,...