Kinureninas en el SNC
Páginas: 37 (9106 palabras)
Publicado: 12 de febrero de 2014
1.1. Introducción.
El aumento continuo de la esperanza de vida durante el último siglo gracias al progreso socioeconómico, que ha permitido tener unas mejores condiciones y al progreso medicocientífico, que ha conseguido disminuir de una manera extraordinaria las causas de mortalidad relacionadas con los agentes infecciosos así como su prevención, ha determinado que las enfermedadesneurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson entre otras, hayan aumentado de una manera significativa. Aunque estas enfermedades difieren en sus características clínicas y neuropatológicas, todas ellas tienen un denominador común que es la degeneración y muerte neuronal (Jellinger, 2001).
Los mecanismos por los que se desencadena la muerte neuronal no estáncompletamente aclarados. En las enfermedades neurodegenerativas, accidentes cerebrovasculares, traumatismo craneoencefálico y epilepsia existe hoy día el convencimiento que diversos mecanismos moleculares están involucrados en la activación y mediación del programa de muerte celular. Así, la suma de diferentes mecanismos conlleva a la muerte neuronal. Entre los mecanismos involucrados destacan (Pavón ycolbs., 1998; Vadja, 2002):
- vulnerabilidad selectiva neuronal
- factores neurotróficos
- genética y ambiente
- estrés oxidativo: formación de radicales libres
- daño mitocondrial: energía, metabolismo y envejecimiento
- excitotoxicidad: papel del glutamato y del receptor NMDA.
1.1.1. Glutamato y receptor NMDA.
El glutamato es un aminoácido involucrado en muchas de lasfunciones del Sistema Nervioso Central (SNC). Es el principal mediador de señales excitadoras y está implicado en numerosas funciones, algunas de ellas tan importantes para el buen funcionamiento del cerebro como el aprendizaje o la memoria (plasticidad del SNC). Pero también puede ser neurotóxico. Debido a las múltiples acciones fisiológicas en las que interviene, su concentración en el espacioextracelular no debe sobrepasar ciertos límites. Para ello, la homeostasis de los sistemas glutamatérgicos (metabolismo, mecanismos de liberación, receptores y transportadores) debe estar finamente regulada (Danbolt, 2001).
El glutamato activa a dos tipos de receptores postsinápticos (Dingledine y colbs., 1999):
a) receptores metabotrópicos, en los que se produce cambios en la transducciónintracelular de sistemas como la adenil-ciclasa.
b) receptores ionotrópicos, en los que se induce la apertura de los canales de iones. Estos a su vez se subdividen en tres grupos: N-metil-D-aspartato (NMDA), -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPA), y kainato.
Los receptores NMDA están ampliamente distribuidos en las neuronas del SNC. Cuando el receptor NMDA se activa por el neurotransmisorglutamato el canal formado por el receptor permite el paso de los iones Ca2+, además del Na+ y K+, lo que implica un incremento de la concentración del Ca2+ intracelular en la neurona postsináptica (Dingledine y colbs., 1999).
Existen determinadas situaciones tanto agudas (hipoxia, isquemia cerebral), como crónicas (enfermedades degenerativas), en las que se libera glutamato al espacio extracelularde forma anómala y descontrolada. En estas circunstancias el glutamato puede ejercer una acción excitadora mantenida, conocida como excitotoxicidad, que lleva a la muerte celular (Choi y colbs., 1988; Lipton y Rosemberg, 1994).
Como dijimos, la acción continuada del glutamato sobre los receptores NMDA conduce, de forma diferida, a un aumento de calcio intracelular. Este calcio introducido enla célula facilita la despolarización de la membrana y condiciona la apertura de los canales del Ca2+ voltaje-dependientes. Además, el calcio intracelular activa diversos enzimas como proteasas, lipasas, nucleasas y la oxido nítrico sintetasa (NOS), entre otras. Cuando estos enzimas se activan en exceso contribuyen a alterar la estructura de la célula y a dañar la mitocondria conduciendo...
1.1. Introducción.
El aumento continuo de la esperanza de vida durante el último siglo gracias al progreso socioeconómico, que ha permitido tener unas mejores condiciones y al progreso medicocientífico, que ha conseguido disminuir de una manera extraordinaria las causas de mortalidad relacionadas con los agentes infecciosos así como su prevención, ha determinado que las enfermedadesneurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson entre otras, hayan aumentado de una manera significativa. Aunque estas enfermedades difieren en sus características clínicas y neuropatológicas, todas ellas tienen un denominador común que es la degeneración y muerte neuronal (Jellinger, 2001).
Los mecanismos por los que se desencadena la muerte neuronal no estáncompletamente aclarados. En las enfermedades neurodegenerativas, accidentes cerebrovasculares, traumatismo craneoencefálico y epilepsia existe hoy día el convencimiento que diversos mecanismos moleculares están involucrados en la activación y mediación del programa de muerte celular. Así, la suma de diferentes mecanismos conlleva a la muerte neuronal. Entre los mecanismos involucrados destacan (Pavón ycolbs., 1998; Vadja, 2002):
- vulnerabilidad selectiva neuronal
- factores neurotróficos
- genética y ambiente
- estrés oxidativo: formación de radicales libres
- daño mitocondrial: energía, metabolismo y envejecimiento
- excitotoxicidad: papel del glutamato y del receptor NMDA.
1.1.1. Glutamato y receptor NMDA.
El glutamato es un aminoácido involucrado en muchas de lasfunciones del Sistema Nervioso Central (SNC). Es el principal mediador de señales excitadoras y está implicado en numerosas funciones, algunas de ellas tan importantes para el buen funcionamiento del cerebro como el aprendizaje o la memoria (plasticidad del SNC). Pero también puede ser neurotóxico. Debido a las múltiples acciones fisiológicas en las que interviene, su concentración en el espacioextracelular no debe sobrepasar ciertos límites. Para ello, la homeostasis de los sistemas glutamatérgicos (metabolismo, mecanismos de liberación, receptores y transportadores) debe estar finamente regulada (Danbolt, 2001).
El glutamato activa a dos tipos de receptores postsinápticos (Dingledine y colbs., 1999):
a) receptores metabotrópicos, en los que se produce cambios en la transducciónintracelular de sistemas como la adenil-ciclasa.
b) receptores ionotrópicos, en los que se induce la apertura de los canales de iones. Estos a su vez se subdividen en tres grupos: N-metil-D-aspartato (NMDA), -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPA), y kainato.
Los receptores NMDA están ampliamente distribuidos en las neuronas del SNC. Cuando el receptor NMDA se activa por el neurotransmisorglutamato el canal formado por el receptor permite el paso de los iones Ca2+, además del Na+ y K+, lo que implica un incremento de la concentración del Ca2+ intracelular en la neurona postsináptica (Dingledine y colbs., 1999).
Existen determinadas situaciones tanto agudas (hipoxia, isquemia cerebral), como crónicas (enfermedades degenerativas), en las que se libera glutamato al espacio extracelularde forma anómala y descontrolada. En estas circunstancias el glutamato puede ejercer una acción excitadora mantenida, conocida como excitotoxicidad, que lleva a la muerte celular (Choi y colbs., 1988; Lipton y Rosemberg, 1994).
Como dijimos, la acción continuada del glutamato sobre los receptores NMDA conduce, de forma diferida, a un aumento de calcio intracelular. Este calcio introducido enla célula facilita la despolarización de la membrana y condiciona la apertura de los canales del Ca2+ voltaje-dependientes. Además, el calcio intracelular activa diversos enzimas como proteasas, lipasas, nucleasas y la oxido nítrico sintetasa (NOS), entre otras. Cuando estos enzimas se activan en exceso contribuyen a alterar la estructura de la célula y a dañar la mitocondria conduciendo...
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