La Fundación de Guayaquil
La primera expedición tomó rumbo norte y fundó la villa de San Francisco de Quito el 6 de diciembre de 1534 por Sebastián deBelalcázar. A mediados de 1535, salió la otra expedición con destino hacia el litoral, sin embargo, tomaron rumbo sur de vuelta a Piura. Belalcázar agrupó a varios hombres y provisiones parazarpar vía marítima al golfo de Guayaquil y remontar el río Guayas para trasladar la ciudad de Santiago a esta región.
Los nativos de la región fueron el principal obstáculo delestablecimiento de la ciudad, ya que opusieron resistencia varias veces ante la presencia de los españoles. La población fundada por Belalcázar a finales de 1535 fue destruida por incendios provocadospor los chonos; luego su reconstrucción y traslado en manos de Hernando de Zaera en 1536 también fue atacada en muchas ocasiones, dejando bajas importantes en la población; después, en 1542el capitán Francisco de Orellana ordenó y ejecutó el traslado de la ciudad a otro sector, sin embargo, tras su salida se llevó consigo a varios soldados dejando desprotegida a la población,por lo cual Diego de Urbina mudó nuevamente Santiago a otra ubicación. Los huancavilcas asolaron nuevamente a los pobladores, quienes se vieron obligados en 1543 a trasladarse cerca delprimer asentamiento de Belalcázar. Por último, debido a las guerras civiles entre españoles, se decidió trasladarla definitivamente en su actual ubicación al margen occidental del río Guayas.
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