Los inhibidores de la tirosina cinasa

Los inhibidores de la tirosina cinasa forman un grupo, cuya cabeza de serie es el imatinib, que son capaces de actuar sobre dichos enzimas, que están acoplados a multitud de receptores celulares. En realidad, existen múltiples isoformas de tirosina cinasa , algunas de las cuales están implicadas en procesos de proliferación, angiogénesis y metástasis tumoral en diferentes formas de cáncer. Entreellas cabe citar a los receptores del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR), el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFR), el Factor Estimulante de Colonias de tipo 1 (CSF-1R), el Factor Neurotrófico derivado de Células Gliales (RET), o el propio Factor de Células Precursoras (SCF).
Un inhibidor de la tirosina quinasa es un tipo de inhibidor enzimático que bloquea específicamente laacción de una o más proteína quinasas. Por consiguiente, estas pueden ser subdivididas o caracterizadas por los aminoácidos en los cuales la fosforilación es inhibida. La mayoría de quinasas actúan tanto sobre la serina como sobre la treonina. Las tirosina quinasas actúan sobre la tirosina, y otra cantidad de quinasas con doble afinidad actúan sobre los tres aminoácidos. Existen también proteínaquinasas que fosforilan otros aminoácidos, incluyendo histidina quinasas que fosforilan residuos de histidina. Estos pueden interferir con la reparación de rupturas en la doble cadena de ADN.
Bajo esta compleja denominación se agrupa una serie de moléculas dirigidas a bloquear los cambios químicos que ocurren en el dominio intracelular (ver dibujo 1) de los receptores de membrana desencadenando lacascada de transmisión de la señal de crecimiento hacia el núcleo.

Tal y como se ha descrito anteriormente, cuando el receptor de membrana, sea del tipo que sea, recibe la señal desde el exterior, experimenta un cambio en su parte o dominio intracelular que activa una reacción enzimática5. En muchos casos la reacción enzimática asociada al dominio intracelular de los receptores de membrana es deltipo llamado tirosina quinasa. Sería demasiado complejo describir en detalle qué es la reacción tirosina quinasa, basta decir que es un tipo de interacción entre proteínas que permite que una proteína active o inactive a otra haciéndola pasar de un estado de reposo a otro de actividad o viceversa.

Los fármacos dirigidos a impedir esta reacción tirosina quinasa, con actividad en algunos tumores queson particularmente dependientes de este proceso enzimático, son los llamados inhibidores de la tirosina quinasa.
La unión del ligando al dominio extracelular de los receptores conduce a la dimerización de los mismos y a la fosforilación de los residuos tirosina intracelulares. Una vez que han sido fosforiladas, las tirosinas se unirán a los dominios SH2 de proteínas que activan varias rutas deseñalización intracelular, segundos mensajeros y cascadas como RAS, la proteína activadora de GTPasa, la proteína quinasa activada por mitógeno / RAF (MAPK), la fosfatidilinositol-3-quinasa y la proteína quinasa C. Las pequeñas moléculas que inhiben tirosin quinasa específicas de EGFR pueden reconocer e inhibir HER-2 directamente o pueden estabilizar HER-2 en complejos inactivos y además prevenirsu acoplamiento con HER-3 o HER-4 activados por sus ligandos
SUNITINIB: es un agente antitumoral que forma parte del grupo de los inhibidores de la tirosina cinasa , cuya cabeza de serie es el imatinib, actuando sobre dichos enzimas, que están acoplados a multitud de receptores celulares. Como tal, sunitinib inhibe la proliferación, angiogénesis y progresión a metástasis tumoral en diferenteslíneas celulares cancerosas. Entre los receptores de tipo tirosina cinasa (RTK) inhibidos por sunitinib, se encuentran los receptores siguientes de los siguientes: Factores de Crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR a y b ), Factores de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFR 1, 2 y 3), Factor Estimulante de Colonias de tipo 1 (CSF-1R), el Factor Neurotrófico derivado de Células Gliales (RET),...