Mutación Val-Leu 697 Del Factor Von Willebrand Es Responsable De La Enfermedad De Von Willebrand Tipo Iib

Leu 697 Val Mutation in Mature von Willebrand Factor Is Responsible for Type IIB von Willebrand Disease

By Lysiane Hilbert, Christine Gaucher, Christophe de Romeuf, Marie-Helene Horellou, Tom Vink, and Claudine Mazurier

La Enfermedad de von Willebrand (EvW) es la más común de las enfermedades hemorrágicas en el hombre. Difiere de la hemofilia por la herencia autosómica, conpredominio de hemorragia mucocutánea y tiempo de hemorragia prolongado. Es causada por deficiencias cualitativas y/o cuantitativas del factor de coagulación llamado Factor von Willebrand (FvW) y se puede manifestar bajo diferentes fenotipos.
Esta enfermedad se puede clasificar en tres grupos: tipo 1 (parcial) y tipo 3 (completa), ambos defectos cuantitativos del FvW, sin embargo, el tipo 2 se caracterizapor un defecto cualitativo o funcional del FvW, a pesar de los niveles significativos de esta proteína en el plasma (1). Este último grupo recientemente se ha subdividido en 4 subgrupos, designados tipo 2A, 2B, 2M y 2N (2,3) (Tabla 1).
Tabla 1. Clasificación de la Enfermedad de von Willebrand y sus caracteríasticas.
Tipo Características Porcentaje
1 Deficiencia cuantitativa parcial del FvW 4%2A Variantes cualitativas con disminución de la función plaquetaria asociada con la pérdida de multímeros de FvW de alto peso molecular 72%
2M Variantes cualitativas con disminución de la función plaquetaria asociada con la pérdida de multímeros de FvW de alto peso molecular
2B Variantes cualitativas con aumento de la afinidad a las plaquetas por el complejo GpIb/IX y pérdida de multímeros deFvW de alto peso molecular en el plasma
2N Variantes cualitativas con disminución de la unión al FVIII
3 Ausencia total del FvW con marcada disminución del FVIII 18%
No clasificado 6%
El FvW es una glicoproteína multimérica plasmática cuyo peso molecular sobrepasa los 20 millones de daltons y su principal función es el de la hemostásis. Este factor glicoproteíco es sintetizado y almacenadoen megacariocitos y células endoteliales (2). Estos grandes multímeros son las moléculas más eficientes en promover la adhesión plaquetaria, por lo que mutaciones en su estructura alteran sus funciones. Una de las funciones afectadas por mutaciones incluye la unión del multímero a la glicoproteína Ib de las plaquetas como es en el caso del tipo 2B. En este caso (tipo 2B) la gran excepción es quela ausencia de multímeros de alto peso molecular se debe a un aumento de la afinidad por parte de éstos a las glicoproteínas Ib lo cual se traduce en una disminución de ellos en el plasma (4).
Cada subunidad del FvW está compuesta de un polipéptido de 270 kD que comprende 2050 residuos de aminoácidos y contiene sitios de unión para el colágeno y para las glicoproteínas (Gp) Ib y GpIIb/IIIa. Envasos sanguíneos intactos el FvW no interactúa con los receptores de plaquetas, cuando el vaso se daña expone el subendotelio y se une el FvW, esta interacción induce un cambio conformacional en el FvW que expone los sitios de unión para que la GpIb de las plaquetas se una al FvW y se lleva a cabo el mecanismo de adhesión plaquetaria.
Los defectos en la molécula del FvW dan origen a cualquiera delas variedades de la EvW, la cual constituye la enfermedad hereditaria más común con una prevalencia del 1% en la población general (5), la cual es causada por mutaciones en el locus del FvW.
El gen del FvW se localiza en el brazo corto del cromosoma 12, tiene un largo de 178 Kb y contiene 52 exones. El péptido señal y propéptido del FvW están codificados por 17 exones de aproximadamente 80 kb deDNA, mientras que la subunidad madura del FvW y la región 3´ no codificante están codificadas por 35 exones en las 100 kb restantes del gen (6). En el cromosoma 22 existe un pseudogen con un 97% de homología con los exones 23 al 34 del gen del FvW, lo cual dificulta el estudio de éste último (3). El conocer la existencia de este pseudogen es esencial cuando se diseñan partidores para la...