papiroflexia

Rescate de proteínas
aberrantes
Consideradas durante largo tiempo inoperantes, las proteínas mutantes patológicas
recuperan su funcionalidad si se repliegan con la ayuda de un molde farmacológico
P. Michael Conn y Jo Ann Janovick

umerosas enfermedades se deben a mutaciones del ADN. Alteran
éstas la composición aminoacídica de las proteínas que los genes
codifican. En el estudio de enfermedadesgenéticas se experimenta
con células que contienen una mutación y, por tanto, producen una
proteína defectuosa, que suele presentar alteraciones funcionales;
pensemos, por ejemplo, en un receptor celular que no se une a su ligando o
una enzima sin capacidad catalítica. Se dice que estas mutaciones provocan
una “pérdida de función”.
Hasta ahora se consideraba defectuosas e inservibles las proteínascorrespondientes, lo que resulta cierto en algunos casos pero de generalidad cuestionable
a tenor de la investigación reciente. De acuerdo con los resultados obtenidos en
diversos laboratorios, el nuestro incluido, las mutaciones patológicas provocan
a menudo que la proteína adopte un plegamiento defectuoso y se extravíe; a la
manera de una carta con el código postal equivocado y una direcciónilegible,
la proteína aberrante no alcanza su destino en el interior de la célula. Este
descubrimiento entraña repercusiones terapéuticas de interés: resulta mucho
más fácil corregir el rumbo de una proteína mutada en el interior de la célula
que reemplazar, mediante terapia génica, un gen mutante.
Las proteínas se extravían cuando se pliegan de forma incorrecta, un yerro
frecuente incluso en célulasnormales. Y ello a pesar de las chaperonas, moléculas que ayudan a las proteínas a adoptar la estructura tridimensional, o
conformación, correcta. Cuando el mecanismo celular de control de calidad
(CC) identifica una proteína mal plegada (entre las que se incluyen la mayoría
de las mutantes), la marca, para luego destruirla o reciclarla.
En nuestro laboratorio hemos experimentado con chaperonasfarmacológicas.
Las farmacoperonas en cuestión, así las hemos llamado, corrigen la asignación
de la ruta intracelular de una proteína que, aunque mal plegada, conserva, en
potencia, la funcionalidad. De ese modo se revierte, en células en cultivo, una
de las causas del hipogonadismo hipogonadotrópico, un trastorno hormonal.
Los resultados sugieren una vía terapéutica basada en la reposición deproteínas
aberrantes. (La terapia génica procede con idéntico enfoque, aunque entraña
mayores riesgos.) Se aplicaría, en principio, a cualquier enfermedad provocada
por un plegamiento proteico defectuoso: desde la fibrosis quística hasta enfermedades de aparición tardía (alzheimer, cataratas y algunos tipos de cáncer),
pasando por retinitis pigmentaria y otros trastornos congénitos.

N

46INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, enero, 2006

ORIGAMI DEL PECECILLO DE PLATA Y PLANTILLA, CORTESIA DE ROBERT J. LANG/American Scientist

1. EN EL ARTE JAPONES DEL ORIGAMI (papiroflexia) se crean
complejas esculturas tridimensionales a partir de una simple hoja
de papel mediante una serie de precisos pliegues y torsiones. Así
lo muestra la pareja de la imagen: plantilla y producto terminado. De forma análoga, unaproteína empieza siendo una hilera
(unidimensional) de aminoácidos, que, a través de un proceso
de plegamiento asistido por chaperonas, se convierte en una
compleja estructura tridimensional, capacitada para desempeñar

“Papiroflexia” molecular asistida
El plegamiento de las proteínas
constituye un proceso complejo,
difícil de llevar a cabo en el abigarrado interior de la célula. Según
la proteína ysu destino, el polipéptido se sintetiza en los ribosomas
INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, enero, 2006

las funciones celulares. Sin embargo, las mutaciones en el ADN
provocan cambios en la secuencia aminoacídica que frustran el
plegamiento normal de la proteína. Estas alteraciones resultan, a
menudo, patológicas. La investigación reciente nos indica que un
gran número de mutantes defectuosos de una...