Prion

EL PRION PRP
La proteina prp fue identificada por primera vez en experimentos que intentaban demostrar la presencia de ácidos nucleicos virales como componentes del agente infeccioso de las encefalopatias espongiformes } transmisibles (TSEs). El agente causante de las mismas, purificado parcialmente del cerebro de animales enfermos de TSE resultó ser una proteína insoluble de 33 kD que fuedenominada prpsc que significa prion del scrapie por el nombre de la TSE estudiada que era el scrapie, que afecta al ganado ovino. Pronto se observo que el tratamiento de esta proteína con proteínas a K generaba un fragmento de 27-30 Kd que fue identificado como el principal componente del agente infeccioso. Este fragmento resulta ser infectivo cuando es inoculado en animales delaboratorio (8). Con técnicas de secuenciacion se obtuvo la secuencia aminoacídica de la porción N-terminal de la proteina prpsc y con esta fue posible sintetizar la secuencia de nucleótidos correspondiente que se utilizó como sonda para encontrar el supuesto gen de origen viral. Este gen se encontro donde menos se lo esperaba: en el genoma del hospedador y no correspondia a un gen viral sino a un gencromosomal copia unica ubicuo en las distintas especies de vertebrados (1,2) independientemente de la existencia o no de infección por prpsc .
Dicho gen fue denominado PRP (tambien conocido como PRNP) y su producto genico es la proteina prp, mayormente la versión normal (denominada prpc, por “cellular prion protein”. Esta proteina puede originar una isoforma patogénica (denominada prpsc) deforma espontanea si su gen PRP presenta alguna mutación puntual que favorezca un cambio de conformación. La presencia de prpc es totalmente necesaria para que la infección por priones ocurra. Los ratones knockout para el gen PRP son resistentes a la infección con priones prpsc inoculados por diversas vias como la periferica o la intracerebral (9). La secuencia de aminoácidos de prpc y deprpsc por supuesto es la misma, como ya fue indicado anteriormente, ambas son la misma proteina pero con distinta conformación. Se las puede llamar confórmeros o isoformas. Las diferencias entre ambas isoformas radican en el hecho de que prpc presenta un 40% de α-helices y menos del 10% de láminas β en su estructura terciaria mientras que prpsc tiene alrededor de un 50% de láminas β. Lacapacidad de prpsc de ser infecciosa radica en su conformación (8,10), se trata de una versión alterada de prp que perdio su funcion fisiológica normal pero gano la capacidad de autorreplicarse mediante la conversión de moléculas de prpc (que utiliza como molde) en mas moléculas de si misma. Otra característica que permite distinguir a prpc de prpsc es la resistencia al tratamiento conproteasas: prpc es totalmente degradada pero prpsc resulta ser parcialmente resistente a estas enzimas. El tratamiento de prpsc con proteinasa K produce un peptido de 142 aa denominado prp 27-30 que tiene la capacidad de polimerizar en amiloides y es neurotóxica . Prpc está altamente conservada en la evolución. La similitud entre la Prpc de distintas especies de mamíferos oscila de un 85% al 97%,mientras que al comparar la secuencia entre primates y humanos la similitud es del 92,9 -99,6 % (11).


Estructura de prpc:
El gen humano PRP está situado en el brazo corto del cromosoma 20. Posee un solo exón a diferencia de los correspondientes a ratones, vacas y ovejas que tienen 2 exones. Los promotores de los genes de hamster y de ratón poseen varias copias de secuencias repetidasricas en G+C pero carecen de TATA box (17,18).
El gen PRP codifica a prpc, que posee alrededor de 250 aminoacidos según la especie. El transcripto primario de prpc no presenta splicing alternativo (19). La proteína prpc consta de dos dominios: una porcion N-terminal flexible capaz de unir iones cobre, con una serie de 5 repeticiones de octapeptidos ricos en prolina y glicina y una porcion...