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Familias y subfamilias P-450 en el Hombre

La amplia distribución tisular de los P-450s se debe probablemente al gran número de funciones
que realizan. No obstante, el hígado es el órgano con mayor expresión de estos enzimas y en él se encuentran tanto los P-450s implicados en reacciones fisiológicas como los encargados del metabolismo de xenobióticos, si bien éstos últimos son los másabundantes. Se estima que alrededor del 70% de los P-450 hepáticos pertenecen a las familias 1 a 3. Precisamente estas tres familias son las que catalizan la mayor parte de las reacciones de biotransformación de substratos exógenos. Los isoenzimas más abundantes en el hígado humano son el CYP3A4 y los CYP2Cs, que representan un 30% y un 20% respectivamente del contenido total de P-450. Como consecuenciade ello, y a pesar de que algunos P-450s que paticipan en las reacciones de biotransformación sólo se expresan en tejidos extrahepáticos (p. e. CYP1A1, CYP2F1). El hígado se considera como el principal órgano de metabolización de xenobióticos. El papel clave del hígado en la eliminación de estos compuestos deriva de su mayor contenido en enzimas implicados en las reacciones de metabolización y desu privilegiada situación anatómica que le permite el contacto directo con todos los compuestos que acceden al organismo por vía oral.

Familia CYP1

En esta familia se incluyen dos subfamilias: CYP1A, constituida por los isoenzimas CYP1A1 y el CYP1A2, y CYP1B, a la que pertenece el CYP1B1. Estos tres enzimas comparten una serie de características. En todos ellos, el control transcripcionalde la expresión del enzima tiene lugar a través de la vía del receptor nuclear Ah (Aryl hydrocarbon receptor) . Además, los tres participan de forma destacada en procesos de activación de procarcinógenos. Sin embargo, presentan notables diferencias en su actividad metabólica y su distribución en diversos tejidos. Los enzimas CYP1A1 y CYP1A2 juegan un papel importante en la activación de algunosprocarcinógenos, convirtiéndolos en metabolitos intermediarios que pueden unirse al DNA originando mutaciones . El CYP1A1 activa el beno(a)pireno y otros hidrocarburos aromáticos policíclicos, y el CYP1A2 participa fundamentalmente en la activación de nitrosaminas, aflatoxina B1 y aminas aromáticas. El CYP 1Al es un enzima extrahepático. Su expresión constitutiva es muy baja, pero es muy induciblepor ligandos del receptor Ah (hidrocarburos aromáticos policíclicos, dioxinas, humo del tabaco) por lo que la exposición a estos compuestos aumenta de forma significativa sus niveles en tejidos como el pulmón, la placenta, la glándula mamaria o los linfocitos . Presenta formas polimórficas, algunas de las cuales se han relacionado con una mayor incidencia del cáncer de pulmón en algunos grupos depoblación. La expresión CYP1A2 parece estar restringida al hígado, donde constituye aproximadamente el 10% del contenido total de P450 . Se trata de un enzima inducible por hidrocarburos (contenidos en el humo del tabaco o producidos durante la carbonización de algunos alimentos), compuestos indólicos de algunos vegetales o algunos fármacos (fenitoína, omeprazol) . Se han identificado variantesalélicas del enzima, algunas de las cuales se correlacionan con una mayor o menor respuesta al efecto inductor del humo del tabaco, lo que podría explicar, al menos en parte, la elevada variabilidad que presenta el enzima entre diferentes individuos. Entre los substratos del CYP1A2 no sólo se encuentran precarcinógenos y compuestos tóxicos, sino también moléculas con actividad farmacológica comofenacetina, paracetamol, cafeína, teofilina, olanzapina o propanolol . En general, se trata de moléculas neutras o básicas, lipofílicas y planas. El CYP1B1 es el miembro de la familia más recientemente caracterizado. Se expresa de forma constitutiva en el riñón, próstata, glándula mamaria o el ovario, pero no en el hígado. En general su expresión basal (en situaciones de no inducción) es mayor que la...