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Los receptores tipo Toll (o Toll-like receptor tlrs) constituyen una familia de proteínas que forman parte del sistema inmunitario innato. Estos receptores transmembranos reconocen patrones moleculares expresados por un amplio espectro de agentes infecciosos, y estimulan una variedad de respuestas inflamatorias. Además, la señalización mediada por los tlrs en las células presentadoras deantígeno (cpas) representa una parte importante en el vínculo entre la respuesta inmune innata y la adaptativa. Proteínas de esta familia se encuentran en plantas, invertebrados, y vertebrados, ya que desempeñan un papel clave en unas vías de señalización bien conservadas.1 Después de las defensinas, pueden ser el componente del sistema inmune más antiguo.
Todos los receptores de esta familia songlicoproteínas transmembranas de tipo I.2 Comparten un dominio llamado dominio TIR (Toll/IL-1 Receptor) que inicia la vía de señalización por la cual los receptores afectan la actividad celular en la presencia de sus ligandos.3 Este dominio se une a otros dominios TIR en proteínas adaptoras como myd88, permitiendo que la señal siga transmitiéndose.3 Sus dominios N-terminales extracelulares (compuestos de550 a 980 aminoácidos) contienen segmentos repetidos ricos en leucina (lrrs).4 A pesar de esta homología, los dominios extracelulares son más variables que los citoplásmicos entre distintos tlrs, reflejando las diferencias entre sus ligandos.1 Sin embargo, estos receptores no tienen tanta diversidad como los receptores de linfocitos T ni como los anticuerpos, porque se codifican en genes somáticosno recombinados. Después de unirse a sus ligandos, los tlrs forman heterodímeros o homodímeros, un paso esencial en su activación.1
Los tlrs reconocen y se unen a patrones moleculares asociados a patógenos (pamps, por su nombre en inglés) que son grupos de características químicas comunes a ciertos tipos de patógenos. Patrones detectados por tlrs incluyen lipopolisacárido, una compuestaencontrada en las superficies de bacterias Gram negativas, y ARN de doble cadena, que es parte integral de los ciclos de vida de muchos virus. Estos pamps generalmente son importantes para la supervivencia del patógeno, así que se conservan bien. La activación de estos receptores induce respuestas inflamatorias en leucocitos de linaje mieloide, señalando por la vía NF-κb. Tlrs activados también aumentan laproducción de moléculas co-estimuladoras, como la CD80, CD86 ycd40. Estas proteínas, expresadas en la superficie de células presentadoras de antígeno, son necesarias para la activación de linfocitos T por células dentríticas y macrófagos ya mostrando antígenos en sus moléculas MHC tipo II.3
Hay dos vías distintas de señalización asociadas con los tlrs: la que requiere la proteína adaptora myd88,y la myd88-independiente. Todos los tlrs menos TLR-3 señalan por la vía dependiente de myd88. Myd88 activa NF-κb, induciendo la producción de citocinas inflamatorias como IL-1, IL-8, TNF-alfa, e IL-12.1 myd88 tiene un dominio TIF que se une al dominio TIF en el receptor activado. Al unirse al TLR, myd88 recluta cinasas de la familia IRAK a través de su dominio muerte (death domain (DD)).1Lasproteínas IRAK interactúan con TRAF-6, permitiéndo que TRAF-6 active al MAPKKK TAK1. TAK1 fosforila el complejo IKK, activándolo. El complejo IKK activado destruye el inhibidor de NF-κb (iκb) dejando NF-κb libre que puede entrar el núcleo y aumentar la transcripción de ciertos genes.3También, TAK1 puede estimular la vía AP-1 mediante activación de la vía de cinasas MAP.2 myd88 unido al TLR-7 o TLR-9también puede asociarse con IRF-7 y inducir la producción de interferón (IFN) de tipo I.2
La vía myd88-independiente, empleada en la señalización de TLR-3 y TLR-4, involucra el adaptador TRIF, que también contiene un dominio TIR.4 3 Como myd88, TRIF activa TRAF-6 y así promueve la producción del factor de transcripción nfκb.4 TRIF también activa IRF-3, que induce la transcripción de IFN-β....