Fragmento Del Texto Butyrophenone And Benzodiazepines
Páginas: 6 (1337 palabras)
Publicado: 6 de marzo de 2013
3.1.3 Buryrophenone Neuroleptics: haloperidol
Otra gran familia de las clásicas o tipocos neuróticos (típicos antipsicóticos), los butyropheones, vienen de una investigación de las relaciones entre la estructura química del 4-phenyl-piperdines relacionados con la mepiridine (pethidine) y sus propiedades farmacológicas. A principios de los 1950’s, la variación estructural del 4-phenyl-piperdinefue uno de los campos de investigación del Dr. Paul A Janssen, de Janssen Laboratories en belgixa (ahora parte de Johnson & Johnson)
En 1957, obtuvieron el compuesto R-951 por medio de la reacción Mannich de acetophenone con norpethidine. Los sorprendentes hallazgos de que esta propiophenone derivada era aproximadamente 200 veces mas potente que la meperidine mismallevaron a la síntesisde una serie de compuestos relacionados, incluyendo el butyrophenone derivado de norpethidine, del cual se encontró que había combinado propiedades similares a los de la morfina y la chlopromazine. El correspondiente butyrophenone derivado de la 4-phenylpiperidin-4-ol, R-1187, era, sin embargo, claramente una típica droga similar a la chloromazina, completamente desprovisto de efectosmorphinomimetic.
Despues de preparar y probar cientos de análogos, en 1958, R-1625, el haloperidol, fue elegido para pruebas clínicas. El haloperidol, en el cual el atomo de nitrógeno en el 4-chlorophenyl-4-hydroxypiperidine incorpora fragmentos de p-fluoro-4-butyrophenone, es un potente neuroléptico, 50-100 veces más potente que la chloropromazine, con menos tendencia a producir efectos secundarios. Es muyútil en el tratamiento de agitación psicomotora, las tendencias agresivas de los psicópatas, y como un antiemético (antimetic), con todas las indicaciones de la droga neuroléptica.
En la década de 1960s, más de 500 análogos haloperidol fueron obtenidos en Janssen Laboratories. Algunos de estos tienen aspectos diferenciales desde un punto de vista clínico. En este sentido, trifluperidol estáindicado para el tratamiento de la esquizofrenia y el autismo, y properidol, cuando se asocia con analgésicos narcóticos tal como el fentanyl, puede producir estados de sedación profunda y analgesia, conocido como “neuroleptanalgesia”. Este remplazo de la piperidine por la piperizine conlleva la fluanisone y azaperone, los cuales son muy utilizads como tranquilizantes para animales (por ejemplo, elflunisine es un tranquilizante específico para aves de corral y azaperone es un tranquilizante para cerdos).
El dophenul-butyl-piperidine tal como la pimozide puede ser considerado como resultado de la modificación de la estructura del butyrophenone.
Uno de los efectos secundarios de la morfina (y la peridina) es la inhibición de peristalsis intestinal (el uso histórico del opio en procesosdiarreicos). La introducción de un fragmento de 3,3-diphenylpropyl en norpethidine conllevó al descubrimiento valiosos inhibidores de motilidad intestinal tal como diphenoxylate y loperamide. Los fragmentos de 3,3-diphenyl se encuentran en la methadone y en ciertos anticholinergics. De hecho, el diphenoxulate y la loperamide son hibridos estructuras de tipo pethidine y methadone. El diphenoxylatefue patentado por Janssen como un analgésico en 1959. El descubrimiento de estas actividades antidiarreicas fue incidental. El farmacólogo Gordon Van Arman de Searle Laboratories observo una escasez de heces en las jaulas de las ratas tratadas con diphenoxylate, que obviamente atrajo su atención. La loperamide es un seguro y efectivo agente antidiarreico (disponible como un medicamento de usolibre en USA) usado extensivamente como la primera opción como droga antidiarreica para viajeros. Este ejerce sus efectos antidiarreicos a través de la interaccion con receptores u-opiate en el intestino para reducir la peristalsis. La loperamide no produce efectos CNS porque sus interacciones con transportadores de eflujo de P-glycoprotein, el cual previene absorción cerebral.
Otra valiosa...
Otra gran familia de las clásicas o tipocos neuróticos (típicos antipsicóticos), los butyropheones, vienen de una investigación de las relaciones entre la estructura química del 4-phenyl-piperdines relacionados con la mepiridine (pethidine) y sus propiedades farmacológicas. A principios de los 1950’s, la variación estructural del 4-phenyl-piperdinefue uno de los campos de investigación del Dr. Paul A Janssen, de Janssen Laboratories en belgixa (ahora parte de Johnson & Johnson)
En 1957, obtuvieron el compuesto R-951 por medio de la reacción Mannich de acetophenone con norpethidine. Los sorprendentes hallazgos de que esta propiophenone derivada era aproximadamente 200 veces mas potente que la meperidine mismallevaron a la síntesisde una serie de compuestos relacionados, incluyendo el butyrophenone derivado de norpethidine, del cual se encontró que había combinado propiedades similares a los de la morfina y la chlopromazine. El correspondiente butyrophenone derivado de la 4-phenylpiperidin-4-ol, R-1187, era, sin embargo, claramente una típica droga similar a la chloromazina, completamente desprovisto de efectosmorphinomimetic.
Despues de preparar y probar cientos de análogos, en 1958, R-1625, el haloperidol, fue elegido para pruebas clínicas. El haloperidol, en el cual el atomo de nitrógeno en el 4-chlorophenyl-4-hydroxypiperidine incorpora fragmentos de p-fluoro-4-butyrophenone, es un potente neuroléptico, 50-100 veces más potente que la chloropromazine, con menos tendencia a producir efectos secundarios. Es muyútil en el tratamiento de agitación psicomotora, las tendencias agresivas de los psicópatas, y como un antiemético (antimetic), con todas las indicaciones de la droga neuroléptica.
En la década de 1960s, más de 500 análogos haloperidol fueron obtenidos en Janssen Laboratories. Algunos de estos tienen aspectos diferenciales desde un punto de vista clínico. En este sentido, trifluperidol estáindicado para el tratamiento de la esquizofrenia y el autismo, y properidol, cuando se asocia con analgésicos narcóticos tal como el fentanyl, puede producir estados de sedación profunda y analgesia, conocido como “neuroleptanalgesia”. Este remplazo de la piperidine por la piperizine conlleva la fluanisone y azaperone, los cuales son muy utilizads como tranquilizantes para animales (por ejemplo, elflunisine es un tranquilizante específico para aves de corral y azaperone es un tranquilizante para cerdos).
El dophenul-butyl-piperidine tal como la pimozide puede ser considerado como resultado de la modificación de la estructura del butyrophenone.
Uno de los efectos secundarios de la morfina (y la peridina) es la inhibición de peristalsis intestinal (el uso histórico del opio en procesosdiarreicos). La introducción de un fragmento de 3,3-diphenylpropyl en norpethidine conllevó al descubrimiento valiosos inhibidores de motilidad intestinal tal como diphenoxylate y loperamide. Los fragmentos de 3,3-diphenyl se encuentran en la methadone y en ciertos anticholinergics. De hecho, el diphenoxulate y la loperamide son hibridos estructuras de tipo pethidine y methadone. El diphenoxylatefue patentado por Janssen como un analgésico en 1959. El descubrimiento de estas actividades antidiarreicas fue incidental. El farmacólogo Gordon Van Arman de Searle Laboratories observo una escasez de heces en las jaulas de las ratas tratadas con diphenoxylate, que obviamente atrajo su atención. La loperamide es un seguro y efectivo agente antidiarreico (disponible como un medicamento de usolibre en USA) usado extensivamente como la primera opción como droga antidiarreica para viajeros. Este ejerce sus efectos antidiarreicos a través de la interaccion con receptores u-opiate en el intestino para reducir la peristalsis. La loperamide no produce efectos CNS porque sus interacciones con transportadores de eflujo de P-glycoprotein, el cual previene absorción cerebral.
Otra valiosa...
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