1,4-Dihidropiridina

INTRODUCCIÓN

Los sistemas de 1,4dihidropiridina se emplean terapéuticamente como bloqueadores de los canales de iones calcio. Su preparación se lleva a cabo, en la inmensa mayoría de los casos,mediante la denominada síntesis de Hantzsch. La versión clásica de este proceso conduce a sistemas simétricos de 1,4dihidropiridina por condensación de 1 equivalente de aldehído, 2 equivalentes debetacetoéster y 1 equivalente de amoniaco en una única operación sintética (proceso “onepot”).

ESQUEMA RETROSINTÉTICO PARA LA OBTENCIÓN DE 1,4DIHIDROPIRIDINAS SEGÚN LA SÍNTESIS DE HANTZSCH

Aunque elorden de las etapas intermedias no se conoce con certeza, parece razonable pensar que inicialmente tenga lugar una condensación aldólica entre el aldehído y una de las moléculas de betacetoéster. Elintermedio resultante reaccionaría bien con la segunda molécula de betacetoéster para dar un sistema 1,5dicarbonílico que, por condensación con el amoniaco, conduciría finalmente al sistema de1,4dihidropiridina, o bien directamente con la enamina resultante de la reacción entre el betacetoéster y el amoníaco seguida de ciclación final.

MECANISMO POSTULADO PARA LA SÍNTESIS DE HANTZSCH DE1,4DIHIDROPIRIDINAS

Los sistemas asimétricos de 1,4dihidropiridina pueden obtenerse de manera análoga, si bien hay que desdoblar el proceso en dos etapas. En la primera tendría lugar la condensaciónaldólica entre una molécula del aldehído y una de betacetoéster. Mientras que en la segunda, el producto de la condensación aldólica se trataría con amoníaco y un segundo compuesto dicarbonílico o biendirectamente con una enaminocetona. En la síntesis del bloqueador de los canales de calcio nilvadipina se procede según esta segunda aproximación.

SÍNTESIS DE LA NILVADIPINA

OBJETIVOs

*Ejemplificar la formación in situ de precursores sintéticos en la construcción de heterociclos y por lo tanto, de una reacción multicomponente.

* Mostrar la obtención de 1,4-dihidropiridina por...