Acido tricarboxilico

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El Complejo de la Piruvato Deshidrogenada (PDH)
La mayor parte del ATP utilizado por muchas células para mantener la homeostasis se produce por oxidación del piruvato en el ciclo del ácido tricarboxílico (ATC o ciclo de Krebs). Durante este proceso de oxidación, se generan nicotinamida adenina di nucleótido reducida (NADH) y flavina adenina di nucleótido (FADH2). NADH y FADH2 se utilizanprincipalmente para dirigir los procesos de fosforilación oxidativa, que son los responsables de convertir el potencial reducido del NADH y FADH2 al fosfato de alta energía ATP.
El destino del piruvato depende de la carga energía de la célula. En células o tejidos con alta carga de energía el piruvato es dirigido hacia la gluconeogénesis, pero cuando la carga de energía es baja, el piruvato se oxida aCO2 y agua en el ciclo ATC, con la generación de 15 equivalentes de ATP por cada piruvato. Las actividades enzimáticas del ciclo ATC (y la fosforilación oxidativa) se localizan en la mitocondria. Cuando el piruvato es transportado a la mitocondria, este encuentra dos enzimas metabólicas principales: la piruvato carboxilasa (una enzima de la gluconeogénesis) y la piruvato deshidrogenada (PDH), laprimera enzima del completo PDH. Con una carga de energía alta en la célula la coenzima A (CoA) esta altamente acilada, principalmente como acetil.CoA, y capaz de activar alostéricamente a la piruvato carboxilasa dirigiendo al piruvato hacia la gluconeogénesis. Cuando la carga de energía es baja la CoA no esta acilada, la piruvato carboxilasa esta inactiva, y el piruvato es metabolizadopreferentemente por la vía del complejo PDH y las enzimas del ciclo del ATC a CO2 y agua. El NADH y FADH2 reducidos que se general durante las reacciones oxidativas pueden entonces ser utilizados para dirigir la síntesis de ATP por la vía de la fosforilación oxidativa.
El complejo de la PDH se compone de varias copias de 3 enzimas separadas: la piruvato deshidrogenada (20 a 30 copias), dihidrolipoiltransacetilasa (60 copias), y dihidrolipoil deshidrogenada (6 copias). El complejo también requiere de 5 coenzimas diferentes: CoA, NAD+, FAD+, ácido lipoico, y pirofosfato de tiamina (PPT). Tres de las coenzimas del complejo están unidas fuertemente a las enzimas del complejo (PPT, ácido lipoico, y FAD+) y dos se utilizan como transportadores de los productos de la actividad del complejo de la PDH (CoA yNAD+). La vía de la oxidación de la PDH del piruvato a acetil.CoA se ilustra a continuación.

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Diagrama que ilustra el flujo de la actividad general del complejo de la piruvato deshidrogenasa. Durante la oxidación del piruvato a CO2 por la piruvato deshidrogenada los electrones fluyen del piruvato a la estructura de lipoamina de la dihidrolipoiltransacetilasa, luego al cofactor FAD de la dihidrolipoil deshidrogenasa y finalmente a la reducción del NAD+ a NADH. El grupo acetil se une a la coenzima A (CoASH) en una unión tioester de alta energía. Luengo la acetil.CoA entra al ciclo del ATC para su oxidación completa a CO2 y H2O.
La primera enzima del complejo es la misma PDH que descarboxila oxidativamente al piruvato. Durante el cursode la reacción el grupo acetilo que se deriva de la descarboxilación del piruvato se une a la PPT. La siguiente reacción del complejo es la transferencia de los dos carbonos del grupo acetil a partir del acetil-PPT al ácido lipoico, la coenzima unida covalentemente a la lipoil transacetilasa. La transferencia del grupo acetil desde la acetil-lipoamida a la CoA da lugar a la formación de dos grupossulfidrilos (SH) en el lipoato haciéndose necesario la re-oxidación de la forma disulfuro (S-S) para regenerar lipoato como un aceptor competente de grupos acilo. La enzima dihidrolipoil deshidrogenasa, con FAD+ como co-factor, cataliza esa reacción de oxidación. La actividad final del complejo PDH es la transferencia de equivalentes reducidos desde el FADH2 de la dihidrolipoil deshidrogenasa al...
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