Acondroplasia

Acondroplasia.
Causa:
Es una mutación en el gen que codifica para el receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR3), localizado en el cromosoma 4. Existen dos mutaciones posibles que afectan a este gen: G1138A y G1138C. Ambas son puntuales, donde dos pares de bases complementarias del ADN se intercambian:
* Mutación G1138A: en el nucleótido número 1138, la guanina es sustituidapor adenina. En el 98% de los casos de acondroplasia, se sufre esta mutación.
* Mutación G1138C: tiene lugar el cambio de guanina por citosina, también en el nucleótido 1138. La frecuencia de esta alteración es mucho menor, apenas en el 2% de los casos.
Puede darse de dos formas:
Herencia genética
La herencia de este trastorno es autosómica dominante lo que significa que, para padecerlo,basta con que se herede el gen mutado de, al menos, uno de los progenitores. Las posibilidades genotípicas y sus correspondencias fenotípicas, son las siguientes:
1. Homocigoto enfermo (G1138A/G1138A): Es la forma más grave del trastorno y suele ser letal durante el período neonatal. Para que tenga lugar este hecho, es necesario que ambos progenitores tengan acondroplasia (heterocigotos, pues loshomocigotos no sobreviven) y se da en el 25% de las parejas acondroplásicas.

2. Heterocigoto (G1138A/alelo normal): A este genotipo se puede llegar desde dos supuestos posibles. Si ambos padres tienen acondroplasia, la posibilidad de que el hijo sea heterocigoto para el trastorno es de un 50%; pero también hay un 50% de posibilidades de heredarlo cuando sólo uno de los progenitores tieneacondroplasia.

3. Homocigoto sano (alelo normal/alelo normal): Desde el punto de vista mendeliano, tres son las posibilidades que pueden dar lugar a este genotipo: 1. Un 25% de probabilidad cuando los dos padres son acondroplásicos. 2. Si sólo uno de los progenitores lo es, la probabilidad sube al 50%. 3. Ambos padres sanos.

Mutación de novo
En torno al 80% de los afectados de acondroplasia notienen antecedentes familiares del trastorno. El motivo son mutaciones espontáneas (G1138A o G1138C) que afectan a la línea germinal paterna. Son, por tanto, mutaciones que ocurren en los gametos del padre (espermatozoides) durante la espermatogénesis. Estas alteraciones se dan, como su nombre indica, de forma espontánea, lo que implica un desconocimiento de su causa; sin embargo, numerosos estudiosparecen constatar una relación de la mutación de novo con la edad del padre en el momento de la fecundación, de tal manera que tener más de 35-40 años parece suponer un factor de riesgo para tener un hijo acondroplásico. La frecuencia de aparición de la acondroplasia se distribuye de igual manera entre individuos de ambos sexos y de cualquier raza.
Fisiopatología:
El FGFR3 pertenece a una familiade receptores celulares llamada receptores tirosin quinasa dependientes con 3 dominios de unión a estructuras:
* dominio extracelular activado mediante su unión al ligando FGF,
* dominio transmembrana
* dominio intracelular capaz de fosforilar a los residuos tirosina que desencadena una serie de acciones en la célula sobre la que asienta.
Este péptido se expresa en diferentes órganoscomo el cerebro, el cartílago, el hígado, el oído interno y el riñón. En condiciones normales, el FGFR3 se une al factor de crecimiento fibroblástico (FGF) e inhibe la diferenciación y proliferación de los condrocitos, pero cuando existe una mutación el efecto del receptor es distinto; tiene lugar una estimulación excesiva de los condrocitos que impide su correcta diferenciación dando lugar a unpatrón de células desorganizado en el esqueleto óseo que bloquea el correcto desarrollo de los huesos. Por tanto, se afecta la parte cartilaginosa del hueso mientras que la parte externa o periostio y la zona intramembranosa no sufren variaciones.
Signos y síntomas clínicos:
Las personas con acondroplasia muestran una presencia física característica como consecuencia de la interrupción del...