Antibióticos beta lactámicos

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Penicilinas
Las limitaciones de la penicilina G fueron su inestabilidad en pH ácido, la susceptibilidad a su destrucción por beta lactamasa (penicilinasa) y su relativa inactividad contra bacilos gramnegativos. El aislamiento del núcleo el ácido 6- aminopenicilánico permitió el desarrollo de numerosas penicilinas. Las penicilinas se clasificaron como betalactámicos debido a su anillo lactámico de cuatro miembros compartiendo características con las cefalosporinas, monobactamas, carbapenemas e inhibidores beta lactamasa.
Química
Estructura básica:
a) Anillo de tiazolidina
b) Anillo beta lactámico con un grupo amino secundario
c) Sustituyentes, que pueden estar unidos al grupo amino.
La integridad estructural del núcleo del ácido6-aminopenicilánico es esencial para su actividad. Si el anillo beta lactámico es degradado por las beta lactamasas bacterianas, su producto, el ácido peniciloico pierde su actividad antibacteriana, el cual también actúa como sensibilizante cuando se une a proteínas del huésped. Los productos de hidrólisis alcalina de las penicilinas contribuyen a la sensibilización.
Clasificación
La unión de diferentessustituyentes al ácido 6-aminopenicilánico determina sus propiedades:
1. Penicilina (ej; G): Mayor actividad contra microorganismos gram(+), cocos gram(-) y anaerobios no productores de beta lactamasa. Poca actividad contra bacilos gram(-). Susceptibles a la hidrólisis por beta lactamasa.
2. Penicilinas antiestafilocócicas (ej; nafcilina): Resisten las beta lactamasas estafilocócicas. Activas contraestafilococos y estreptococos, inactivas contra enterococos, anaerobias y cocos y bacilos gram(-).
3. Penicilinas de amplio espectro (ej; ampicilina): Retienen el espectro antibacteriano de la penicilina, actividad mejorada contra gram(-) pero son destruidos por beta lactamasas.
Mecanismos de acción
Inhiben el crecimiento bacteriano por interferir en un paso específico en la síntesis de la paredcelular.
Pared: capa externa rígida que rodea la membrana citoplásmica, previene la lisis que ocurriría por la diferencia de la presión osmótica intracelular y extracelular. Compuesta por un polímero complejo entrecruzado, peptidoglucano (mureína, mucopéptido), consistente de polisacáridos y polipéptidos.
El polisacárido contiene aminoazúcares alternados: N-acetilglucosamina y ácidoN-acetilmurámico.
Un péptido de 5- aa se une al azúcar ácido n-acetilmurámico; éste péptido termina en D-alanil-D-alanina. Las proteínas fijadoras de penicilinas (PFP) catalizan la reacción transpeptidasa que remueve la terminal alanina para formar un enlace cruzado con un péptido contiguo el cual proporciona a la célula su estructura rígida. Los antibióticos beta lactámicos son análogos estructuralesdel sustrato natural de D-Ala-D-Ala y se unen covalentemente a las PFP en el sitio activo. Después de que un antibiótico beta lactámico se ha unido a la PFP, se inhibe la reacción de transpeptidación, la síntesis de peptidoglucano se bloquea y la célula muere. El mecanismo exacto responsable no es completamente entendido pero las autolisinas, enzimas bacteriales que remodelan y rompen la paredcelular, están involucradas.
Las penicilinas son bactericidas sólo si las células están activamente en crecimiento y sintetizando la pared celular.
Resistencia
Debido a:
1) Inactivación del antibiótico por beta lactamasa: El más común. Beta lactamasas producidas por S. aureus, Haemophilus y E. Coli relacionadas con la especificidad del sustrato e hidrolisis de penicilina pero no decefalosporinas. Las producidas por Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter hidrolizan penicilinas y cefalosporinas.
2) Alteración en las PFP blanco: Responsable de la resistencia a la metilcilina en estafilococo y de la penicilina al neumococo. Estos producen PFP de baja afinidad para unirse a los antibióticos beta lactámicos siendo inhibidos excepto a grandes concentraciones de fármacos.
3) Barrera...