Aspectos Farmacológicos Del Citocromo P450

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Aspectos farmacológicos del citocromo P-450

ÁNGEL M.ª VILLAR DEL FRESNO, PALOMA BERMEJO BESCÓS Y SAGRARIO MARTÍN-ARAGÓN ÁLVAREZ
Departamento de Farmacología. Universidad Complutense de Madrid Ciudad Universitaria - 28040 Madrid

RESUMEN La familia de las monooxigenasas de función mixta del citocromo P450 constituye el principal catalizador de las reacciones de biotransformación demedicamentos (oxidación y reducción) y ejerce su actividad en un grupo de sustratos químicamente muy heterogéneo. La mayor parte de los tejidos de mamíferos, sobre todo hígado e intestino delgado, poseen uno o más de estos citocromos localizados principalmente en el retículo endoplásmico y en la mitocondria. Las enzimas del citocromo P-450 están en estrecha relación con una segunda proteína demembrana, la NADPH-citocromo P-450 reductasa, que constituye la fuente de uno o dos electrones necesarios para la reacción multifásica de oxidación. El sistema del citocromo P-450 hepático comprende una gran familia de enzimas relacionadas que difieren en la secuencia de aminoácidos. Las familias 1, 2 y 3 (CYP1, CYP2 y CYP3) intervienen en la mayor parte de las biotransformaciones de fármacos, si bienlas demás familias son importantes en el metabolismo de compuestos endógenos, esteroides y ácidos grasos. Entre las biotransformaciones oxidativas que catalizan las monooxigenasas del citocromo P-450 se incluyen: oxidación alifática, hidroxilación aromática, N-desalquilación, O-desalquilación, S-desalquilación, epoxidación, desaminación oxidativa, formación de sulfóxido, desulfuración, N-oxidacióny N-hidroxilación, y deshalogenación. 361

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En la regulación de las reacciones del citocromo P-450 de biotransformación de fármacos intervienen diversos factores, entre los más importantes destacan: la variabilidad genética en cuanto a la capacidad de cada persona para metabolizar un fármaco, el empleoconcomitante de otros fármacos, la exposición a contaminantes ambientales y sustancias químicas industriales, las enfermedades, y la edad. La mayor síntesis de novo del citocromo P-450 se produce por el contacto con algunos fármacos y contaminantes ambientales. La inducción enzimática provoca un aumento de la tasa de biotransformación y una disminución de la disponibilidad o actividad del fármacooriginal, por el contrario, la inhibición de las enzimas de biotransformación ocasiona mayores niveles de fármaco original, prolongación de los efectos intrínsecos y una mayor incidencia de intoxicación medicamentosa. La función hepática deficiente puede culminar en alteraciones en la biotransformación de fármacos, el grado de disminución de la actividad monooxigenasa del citocromo P-450 y de laeliminación por el hígado es proporcional a la gravedad del daño hepático existente. La capacidad metabólica global del hígado disminuye con la edad, debido a la reducción de su masa, de la actividad enzimática, y del riego sanguíneo. Las restricciones en la biotransformación hepática propias de la senilidad deben guardar relación con el sistema del citocromo P-450, en tanto que otras vías metabólicas no sealteran en grado extraordinario por la edad. Las interacciones medicamentosas originadas en el metabolismo dependen en gran medida del sistema del citocromo P-450. Los medicamentos que se metabolizan por un mismo enzima interactúan de forma competitiva, disminuyendo la velocidad de metabolización del fármaco menos afín. Si la vía afectada constituye el mecanismo principal de eliminación delmedicamento, las concentraciones plasmáticas del fármaco original pueden aumentar, y así prolongarse o intensificarse sus efectos intrínsecos. 1. CONCEPTOS GENERALES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS

Las reacciones involucradas en el proceso de metabolización de fármacos son múltiples y diversas. En general, se clasifican en dos grupos, reacciones de funcionalización (Fase I) y reacciones de...