Cd40, cd40l y otros inmunoreceptores

CD40 y CD40L (CD154)
CD40 y CD40L pertenecen a la familia del TNF-R y TNF respectivamente. Otros miembros representativos de la familia del TNF-R son CD30, 4-1BB, CD27, Fas y OX40. Además del CD40L, la familia del TNF incluye al TNFa, TNFb, CD30L, 4-1BBL y FasL (1).
El CD40 es una proteína integral de membrana de 40 a 45 KDa que contiene 4 dominios extracelulares ricos en cisteína de 45aminoácidos cada uno, propios de la familia del TNF-R (1). Su expresión es ubícua, hallándose en todas las células presentadoras de antígenos (células B, células dendríticas, monocitos/macrófagos), células T, epitelio tímico, endotelio vascular, keratinocitos y fibroblastos (28). También, se ha encontrado en varios tipos de carcinomas como el de ovario, nasofaringe, hígado, vejiga y mama (29). Lacola citoplasmática del CD40 se asocia a segundos mensajeros de la familia TRAF (factor asociado al receptor del TNF), los cuales transducen vías de señales que activan los factores NF-kB, AP-1 y NF-AT con la consiguiente transcripción génica. Dicha asociación modula la actividad de kinasas y fosfatasas que afectan el ciclo celular y regulan positivamente factores de supervivencia como bcl-2 ybcl-xL que protegen a las células B de la apoptosis (1, 30). Usando técnicas de hibridación in situ se logró localizar al gen del CD40 en el brazo largo del cromosoma 20 humano (31).
El CD40L (CD154, gp39) es una proteína integral de membrana de 32 a 39 KDa que se expresa predominantemente en linfocitos T CD4 activados, pero también se ha descrito en células T CD8, eosinófilos, mastocitos, basófilos,células asesinas naturales y células dendríticas. (28). Su gen se localiza en el brazo largo del cromosoma X humano (32). Desde el punto de vista estructural, CD40L forma un trímero y CD40 se une a dicho trímero en la interfase entre dos monómeros (30). Las interacciones CD40/CD40L son claves en la regulación de numerosos procesos de activación del sistema inmune; la expresión de estas moléculasen diversos tejidos así lo confirma. En la inmunidad humoral, la unión del CD40 con el CD40L es importante en la respuesta inmune primaria y secundaria a los antígenos T dependientes, en la creación de células B de memoria y en la generación y mantenimiento de los centros germinales (30, 33). De igual forma, las interacciones de este par ligando-receptor están involucradas en la actividad deotras células presentadoras de antígenos como las células dendríticas, donde modulan la producción de ciertas citoquinas (IL-8, MIP-1a, TNFa e IL-12) y en monocitos donde el estímulo con la proteína quimérica CD154-CD8 induce la expresión de CD54, moléculas del CMH clase II y CD40 (33).
Los estudios que han investigado el papel de las interacciones CD40/CD40L en la maduración tímica de loslinfocitos sugieren que gp39 puede participar en el proceso de selección negativa sólo cuando el superantígeno usado se expresa de forma endógena. Resultados similares se obtuvieron con la utilización de ratones transgénicos (30).
Numerosos ensayos in vivo e in vitro indican que la expresión de CD154 en células T CD4 y CD8 es importante para su sensibilización, expansión y maduración hacia célulasefectoras capaces de producir citoquinas y tener actividad lítica (28). También se ha encontrado que el estímulo a través del CD40 es fundamental para la maduración de las células dendríticas y las células B, y podría intervenir en el aumento de la supervivencia de las células T (28).
La coestimulación por medio de CD40/CD40L regula la producción de IL-12 por las células dendríticas y macrófagos,necesaria para el desarrollo de las respuestas Th1. Si bien no se ha observado en todos los sistemas, el bloqueo de las interacciones CD40/CD40L desvía el patrón de producción de citoquinas hacia Th2, un fenómeno que en algunos animales de experimentación mejora la sintomatología clínica de algunas enfermedades autoinmunes como la colitis, y en otros modelos como la infección por Leishmania causa...