Ciencias

Tema 11.7 Enfermedades por alteración del ADN mitocondrial.

El ADNmt presenta una serie de características genéticas que lo diferencian claramente del ADN nuclear:
Alta tasa de mutación: La tasa de mutación espontánea del ADNmt es unas 10 veces superior a la del ADN nuclear. Por tanto, hay una gran variación de secuencias entre especies e incluso entre individuos de una misma especie. En elhombre se ha calculado que dos individuos escogidos al azar tienen como promedio 50-70 nucleótidos diferentes en su genoma mitocondrial. Además de estas diferencias, en un individuo determinado se está produciendo continuamente, a lo largo de la vida, una heterogeneidad en el ADNmt como consecuencia de las mutaciones que se están dando en las células somáticas. Se ha propuesto que una acumulaciónde este daño mitocondrial pudiera ser la causa de la disminución en la capacidad respiratoria de los tejidos que tiene lugar durante el envejecimiento.
Poliplasmia y Segregación mitótica: En cada célula hay cientos o miles de moléculas de ADNmt. En principio, todas las células de un individuo normal tienen moléculas idénticas de ADNmt, situación que se denomina homoplasmia. Si en una célulaaparecen dos poblaciones de ADNmt, una normal y otra mutada, se dice que estamos en una situación de heteroplasmia. Durante la división celular, las mitocondrias —y, por tanto, las moléculas de ADNmt— se distribuyen al azar entre las células hijas.
Efecto umbral: El fenotipo de una célula en heteroplasmia dependerá del porcentaje de ADN dañado que exista en la célula; es decir, del grado deheteroplasmia de una mutación. Cuando el número de moléculas de ADNmt mutadas es pequeño, el ADNmt normal es capaz de mantener la función mitocondrial. Sin embargo, cuando el número de copias de ADNmt mutado sobrepasa un umbral determinado, la producción de ATP puede llegar a estar por debajo de los mínimos necesarios para el funcionamiento de los tejidos, llevando al desarrollo de patología mitocondrial.Es importante tener en cuenta que los distintos tejidos pueden variar en el grado de homoplasmia o heteroplasmia para un ADNmt mutado, lo que origina una gran variabilidad en la expresividad clínica de las enfermedades mitocondriales. Por otra parte, los tejidos tienen distintas necesidades energéticas, y el número de orgánulos y de moléculas de ADNmt es también diferente en cada tejido. Por tanto,los órganos preferentemente afectados en las enfermedades mitocondriales son aquellos que dependen en mayor grado de la producción de energía para su correcto funcionamiento.
Herencia materna: El ADNmt se hereda exclusivamente por vía materna. La pequeña cantidad de genoma mitocondrial contenido en el espermatozoide raramente entra en el óvulo fecundado, y cuando lo hace es eliminadoactivamente. El tipo de herencia matrilineal es bastante fácil de reconocer al examinar un árbol genealógico, y tiene importantes consecuencias en el consejo genético (ver más adelante).
Por lo que respecta a las enfermedades humanas debidas a mutaciones del ADNmt, podemos dividirlas en dos grandes grupos: enfermedades asociadas a mutaciones puntuales y enfermedades debidas a alteraciones estructurales delADNmt. Las enfermedades asociadas a mutaciones puntuales son frecuentes, debido a la alta tasa de mutación del ADNmt. Actualmente se han descrito más de 50 mutaciones puntuales, que se localizan en los tres tipos de genes codificados en el ADNmt (ARNr, ARNt y polipéptidos del OXPHOS). Según su efecto patogénico, distinguimos las mutaciones que originan el cambio de un aminoácido por otro,afectando a alguno de los 13 genes codificantes de proteínas, y las mutaciones que afectan a losgenes de los ARNr ó ARNt, que tienen efectos globales en la síntesis de las proteínas mitocondriales. Las enfermedades asociadas a alteraciones estructurales del ADNmt pueden ser tanto deleciones más o menos grandes como, menos frecuentemente, inserciones y/o duplicaciones. Hasta el momento se han descrito...