Diabetes

Genética y Diabetes Mellitus

José Ramón Bilbao
Grupo de Investigación en Endocrinología y Diabetes
Unidad de Investigación
Hospital de Cruces
Barakaldo-Bizkaia
La Diabetes Mellitus agrupa un conjunto heterogéneo de desórdenes crónicos caracterizados por una hiperglucemia persistente. Las formas más comunes de la enfermedad, la diabetes tipo 1 (DM1, anteriormente conocida como diabetesinsulina-dependiente o DMID) y diabetes tipo 2 (DM2, diabetes no insulina-dependiente o DMNID), se desarrollan como resultado de una interacción entre determinantes genéticos y factores de riesgo ambientales, por lo que se consideran enfermedades complejas. Existen formas menos frecuentes de la enfermedad que se heredan directamente y siguen patrones de herencia más sencillos: autosómico dominante enel caso de las diabetes MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) y algunas formas de diabetes neonatal, así como las diabetes causadas por mutaciones en el genoma mitocondrial.

Todas las formas de la enfermedad tienen efectos deletéreos sobre la salud, pero más allá de las consecuencias directas de un metabolismo anormal de la glucosa (hiperlipidemias, glicosilación de proteínas…) seasocian con la diabetes una serie de complicaciones crónicas, como la enfermedad vascular periférica, retinopatía, nefropatía y neuropatía diabética, que son responsables de la morbilidad, incapacidad y muerte prematura de muchos enfermos de diabetes. A pesar de que la optimización del control glucémico puede reducir el riesgo de desarrollar complicaciones graves, la diabetes supone una enorme cargapsicológica, social y económica para todo el planeta. El trasplante de islotes pancreáticos de donante y las investigaciones con células madre auguran la posible curación de la diabetes en un futuro, pero en la actualidad los esfuerzos por atajar la enfermedad deben centrarse en la prevención y en la optimización de su control. Para ambos objetivos es de extrema importancia conocer aquellascaracterísticas genéticas que subyacen el desarrollo de diabetes. En primer lugar, esto permitirá seleccionar con exactitud aquellos individuos a riesgo que se beneficiarán de las posibles intervenciones de prevención y por otro lado, conocer en detalle la fisiopatología de la enfermedad para identificar las potenciales dianas terapéuticas sobre las que incidir con tratamientos personalizados de una maneramás eficiente.

Aunque la metodología y las técnicas empleadas para identificar y localizar los determinantes genéticos de las distintas formas de diabetes mellitus son muy especializadas y escapan el objetivo de este resumen, los conceptos generales que las fundamentan son sencillos. En las formas monogénicas (como la diabetes MODY) mediante los estudios de ligamiento, se han analizado familiascon varios casos de diabetes, centrándose en aquellas regiones del genoma que los enfermos comparten (con la premisa de que en ese locus concreto se encuentra la causa genética (mutación) de la enfermedad). Una vez conocidos los genes responsables, el análisis genético de cada caso nuevo se limita a averiguar si existen mutaciones en los mismos. Por el contrario, las formas complejas (DM1 y DM2)son poligénicas (están implicados varios genes) y en ellas intervienen factores ambientales; la Genética influye en la susceptibilidad (riesgo) pero no es causa suficiente. El numero de casos en cada familia es menor y los estudios de ligamiento son inviables. En estos casos, se utilizan estudios de asociación, buscándose diferencias entre casos y controles en las frecuencias de determinado alelogenético, como señal de implicación de ese locus (región del genoma) en el riesgo genético de la enfermedad. En el pasado, estos estudios se han centrado en genes candidato (potencialmente relevantes en la fisiopatología) pero más recientemente, gracias a nuestro conocimiento del Genoma Humano y los avances en Biología Molecular e Informática se realizan estudios del genoma completo o GWAS...