Diseño De Fármacos
Páginas: 6 (1288 palabras)
Publicado: 10 de enero de 2013
11/11/2012
DISEÑO DE FARMACOS
1
Ecuación de Hansh, Coeficientes de partición y lipofílicos
1
11/11/2012
Ecuación de Hansh
3
4
En la década del 60’ Hansch y Fujita desarrollaron un método
para describir en forma cuantitativa relaciones entre la actividad biológica y propiedades fisicoquímicas.
Interacción del fármaco con el receptor (estéricos,electrónicos, reactividad molar).
2
11/11/2012
EL DESARROLLO PRÁCTICO DE LA ECUACIÓN SE RIGE POR LOS SIG. CRITERIOS.
5
A) Selección de variables ortogonales entre sí. B) Justificación estadística de las variables independientes. C) Principio de parsimonia. D) Número significativo de compuestos. E) La mejor correlación debe poder racionalizarse sobre la
base de principiosfisicoquímicos.
El método de los conglomerados de Hansch consta en agrupar sustituyentes de acuerdo a la similitud global de sus propiedades fisicoquímicas en 10 conjuntos.
6
3
11/11/2012
7
8
4
11/11/2012
EJEMPLO:
Realizar el análisis de Hansch de los datos contenidos en la tabla siguiente,
obteniendo la mejor ecuación de relación estructura-actividad en base a 9 losparámetros ¶,σ, MR, I(estructural). Los datos corresponden a la afinidad por la papaína de análogos de amidas de esteres de glicina.
X 4nh2 4-Me H 4-Cl 4-F 3-NO2 4-NO2 4-OH 4-Ome 4-Me 3-Me H 4-F 3-Qme 4-CHO 4-Cl 3-F 4-COMe 3-NO2 4-NO2 R log 1/km COC6H5 3.58 COC6H5 4.02 COC6H5 3.77 COC6H5 4 COC6H5 3.69 COC6H5 4.74 COC6H5 4.85 SO2Me 2.05 SO2Me 2.13 SO2Me 2.08 SO2Me 2.23 SO2Me 1.79 SO2Me 1.95 SO2Me 2.29SO2Me 2.33 SO2Me 2.38 SO2Me 1.98 SO2Me 2.57 SO2Me 2.53 SO2Me 2.71 ¶ -1.23 0.56 0 0.71 0.14 -0.28 -0.28 -0.67 -0.02 0.56 0.56 0 0.14 -0.02 -0.65 0.71 0.14 -0.55 -0.28 -0.28 σ -0.66 -0.17 0 0.23 0.06 0.71 0.78 -0.37 -0.27 -0.17 -0.07 0 0.06 0.12 0.42 0.23 0.34 0.5 0.71 0.78 MR 0.054 0.056 0.01 0.06 0.009 0.074 0.074 0.028 0.079 0.056 0.056 0.01 0.009 0.079 0.069 0.06 0.009 0.012 0.074 0.074 I 0 0 0 00 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Realizando la regresión en Excel, obtendremos los siguientes resultados. Resumen
De esta forma podemos conseguir la ecuación de Hansch:
Log 1/km= 3.75¶-0.05σ+0.62MR+5.21I-1.87
10
5
11/11/2012
LIPOFILICIDAD
Se refiere a la habilidad de los compuestos químicos
para disolverse en grasas, disolventes no polares. Lipofilicidad y el ADMEaceites,
lípidos
y
Hydrophobic interaction between a drug and a binding site at a receptor
6
11/11/2012
La importancia de la lipofilicidad expresada como
el coeficiente de particion en el sistema octanolagua en la actividad Este parametro proporciona una mezcla de variabilidad de los compuestos.
FACTORES LIPOFILICOS
Existen 2 parámetros para representar lalipofilicidad: Coeficiente de particion (P) Constante del sustituyente de lipofilicidad (π)
7
11/11/2012
COEFICIENTE DE PARTICION (P)
El fármaco debe pasar muchas barreras biológicas. Medios organicos o sistemas acuosos. Sistema n-octanol/agua log (1/C )= k1 logP + k2 Solventes polares y absorcion
8
11/11/2012
CONSTANTE DEL SUSTITUYENTE LIPOFILICO (π)
Constante delsustituyente hidrofobico. Presencia de varios sustituyentes Π positivo y negativo Uso de las constantes lipofilicas
9
11/11/2012
El calculo del valor Log P de m-chlorotoluene es dado como:
log P= log P benzene + π Cl + π me = 2.13+0.71+0.56=3.40 log P= log P toluene + π me- Cl = 2.69+0.76 =3.45 log P= log P chlorobenzene + π meta- Me = 2.84+0.51=3.35 logP exp = 3.28
El sistema1-octanol/agua se usa como referencia. Una membrana según sus características específicas puede ser modelada por otros solventes: Inerte → alcano anfiprótica → 1-octanol cloroformo dipelargonato de propilenglicol
donor de protones → aceptor de protones →
10
11/11/2012
La constante π es aditiva y constitutiva (depende del entorno molecular).
Los grupos alquilo y los sistemas...
DISEÑO DE FARMACOS
1
Ecuación de Hansh, Coeficientes de partición y lipofílicos
1
11/11/2012
Ecuación de Hansh
3
4
En la década del 60’ Hansch y Fujita desarrollaron un método
para describir en forma cuantitativa relaciones entre la actividad biológica y propiedades fisicoquímicas.
Interacción del fármaco con el receptor (estéricos,electrónicos, reactividad molar).
2
11/11/2012
EL DESARROLLO PRÁCTICO DE LA ECUACIÓN SE RIGE POR LOS SIG. CRITERIOS.
5
A) Selección de variables ortogonales entre sí. B) Justificación estadística de las variables independientes. C) Principio de parsimonia. D) Número significativo de compuestos. E) La mejor correlación debe poder racionalizarse sobre la
base de principiosfisicoquímicos.
El método de los conglomerados de Hansch consta en agrupar sustituyentes de acuerdo a la similitud global de sus propiedades fisicoquímicas en 10 conjuntos.
6
3
11/11/2012
7
8
4
11/11/2012
EJEMPLO:
Realizar el análisis de Hansch de los datos contenidos en la tabla siguiente,
obteniendo la mejor ecuación de relación estructura-actividad en base a 9 losparámetros ¶,σ, MR, I(estructural). Los datos corresponden a la afinidad por la papaína de análogos de amidas de esteres de glicina.
X 4nh2 4-Me H 4-Cl 4-F 3-NO2 4-NO2 4-OH 4-Ome 4-Me 3-Me H 4-F 3-Qme 4-CHO 4-Cl 3-F 4-COMe 3-NO2 4-NO2 R log 1/km COC6H5 3.58 COC6H5 4.02 COC6H5 3.77 COC6H5 4 COC6H5 3.69 COC6H5 4.74 COC6H5 4.85 SO2Me 2.05 SO2Me 2.13 SO2Me 2.08 SO2Me 2.23 SO2Me 1.79 SO2Me 1.95 SO2Me 2.29SO2Me 2.33 SO2Me 2.38 SO2Me 1.98 SO2Me 2.57 SO2Me 2.53 SO2Me 2.71 ¶ -1.23 0.56 0 0.71 0.14 -0.28 -0.28 -0.67 -0.02 0.56 0.56 0 0.14 -0.02 -0.65 0.71 0.14 -0.55 -0.28 -0.28 σ -0.66 -0.17 0 0.23 0.06 0.71 0.78 -0.37 -0.27 -0.17 -0.07 0 0.06 0.12 0.42 0.23 0.34 0.5 0.71 0.78 MR 0.054 0.056 0.01 0.06 0.009 0.074 0.074 0.028 0.079 0.056 0.056 0.01 0.009 0.079 0.069 0.06 0.009 0.012 0.074 0.074 I 0 0 0 00 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Realizando la regresión en Excel, obtendremos los siguientes resultados. Resumen
De esta forma podemos conseguir la ecuación de Hansch:
Log 1/km= 3.75¶-0.05σ+0.62MR+5.21I-1.87
10
5
11/11/2012
LIPOFILICIDAD
Se refiere a la habilidad de los compuestos químicos
para disolverse en grasas, disolventes no polares. Lipofilicidad y el ADMEaceites,
lípidos
y
Hydrophobic interaction between a drug and a binding site at a receptor
6
11/11/2012
La importancia de la lipofilicidad expresada como
el coeficiente de particion en el sistema octanolagua en la actividad Este parametro proporciona una mezcla de variabilidad de los compuestos.
FACTORES LIPOFILICOS
Existen 2 parámetros para representar lalipofilicidad: Coeficiente de particion (P) Constante del sustituyente de lipofilicidad (π)
7
11/11/2012
COEFICIENTE DE PARTICION (P)
El fármaco debe pasar muchas barreras biológicas. Medios organicos o sistemas acuosos. Sistema n-octanol/agua log (1/C )= k1 logP + k2 Solventes polares y absorcion
8
11/11/2012
CONSTANTE DEL SUSTITUYENTE LIPOFILICO (π)
Constante delsustituyente hidrofobico. Presencia de varios sustituyentes Π positivo y negativo Uso de las constantes lipofilicas
9
11/11/2012
El calculo del valor Log P de m-chlorotoluene es dado como:
log P= log P benzene + π Cl + π me = 2.13+0.71+0.56=3.40 log P= log P toluene + π me- Cl = 2.69+0.76 =3.45 log P= log P chlorobenzene + π meta- Me = 2.84+0.51=3.35 logP exp = 3.28
El sistema1-octanol/agua se usa como referencia. Una membrana según sus características específicas puede ser modelada por otros solventes: Inerte → alcano anfiprótica → 1-octanol cloroformo dipelargonato de propilenglicol
donor de protones → aceptor de protones →
10
11/11/2012
La constante π es aditiva y constitutiva (depende del entorno molecular).
Los grupos alquilo y los sistemas...
Leer documento completo
Regístrate para leer el documento completo.