Distrofina y proteínas asociadas a ella

INTRODUCCIÓN
El descubrimiento de la distrofina en 1987 [1], meses después de
la clonación de su gen codificador en Xp21 [2], responsable de la
distrofia muscular de Duchenne (DMD) y la distrofia muscular de
Becker (DMB), fue primordial para la definición precisa de estas
distrofias musculares, y supuso el comienzo de una cascada de
acontecimientos que permitieron identificar nuevos genes yproteínas, algunas de ellas responsables de otras distrofias menos
frecuentes [3-11].
Con la identificación de estas proteínas se establece una nueva
manera de estudiar las distrofias musculares en el laboratorio,
basada en la inmunodetección del mayor número de proteínas posibles. La clasificación propuesta por Buhsby y Beckmann en 1995,
actualmente aceptada (Tabla I), se basa en laproteína deficitaria
[12,13]. De la mayoría de estas enfermedades, denominadas en
general distrofias de cinturas (LGMD), se conoce la localización
genética, aunque en algunas no se ha identificado aún la proteína.
La distrofina es una proteína subsarcolémica de gran tamaño,
427 kDa, cuya función se suponía relacionada con el anclaje de las
proteínas musculares citoplásmicas a la membrana celular[14].
Según su secuencia de aminoácidos (3865 aa), la distrofina consta
de cuatro dominios: un dominio aminoterminal por el que se une
a la F-actina; un largo dominio central o ‘rod domain’; un dominio
rico en cisteína y un dominio carboxiterminal, estos dos últimos
responsables de la unión al sarcolema.
En 1989, Campbell y Kahl [15] demostraron que la distrofina
se encontraba asociada a unaglucoproteína de la membrana. Posteriormente se descubrió que se trataba de un complejo de proteí-
nas al que se denominó ‘Dystrophin-Associated Proteins complex’ (DAP) [3,16,17]. Este hallazgo confirmaba la hipótesis de
que la distrofina actuaba como anclaje entre las proteínas citoesqueléticas y las proteínas integrales de la membrana.
En las DAP se distinguen dos subcomplejos: distroglicano ysarcoglicano [17]. El subcomplejo distroglicano está constituido
por dos proteínas, el β-distroglicano (43 kDa, gen 3p21) que es
una proteína transmembrana ligada, por su dominio amino intracitoplásmico a la distrofina, y por su extremo carboxil al α-distroglicano (156 kDa, gen 3p21). El subcomplejo sarcoglicano está
constituido por cinco proteínas denominadas: α-sarcoglicano
(50 kDa) oadhalina (‘adhal’ significa músculo en árabe), β-sarcoglicano (43 kDa), γ-sarcoglicano (35 kDa), δ-sarcoglicano (35
kDa) y sarcospan (25 kDa), esta última descrita hace pocos meses
[18]. Como vemos en la tabla I, se ha asociado el déficit de cada
una de estas proteínas a un tipo de distrofia muscular.
Poco tiempo después de la identificación de la distrofina, y
como resultado de los estudiosrealizados con múltiples anticuerpos antidistrofina, se descubrió una nueva proteína a la que se
denominó ‘Dystrophin-Related Protein’ (DRP) por su gran parecido a la distrofina [19,20]. El gen codificante se localizó en la
posición 6q24 [21]. La DRP, actualmente denominada utrofina,
tiene una gran similitud en la secuencia de aminoácidos con la
distrofina y, como ésta, un elevado peso molecular,de aproximadamente 380 kDa. Se expresa, en la edad fetal, antes que la distrofina y se localiza en el subsarcolema [22]. Cuando comienza a
expresarse la distrofina, la utrofina empieza a desaparecer y queda
exclusivamente ubicada en el subsarcolema de las fibras del huso
neuromuscular, en vasos y en nervio.
Por otra parte, en 1994 Tomé et al [23] identifican una proteína
de la matrizextracelular llamada merosina o laminina 2, ausente
total o parcialmente en un elevado porcentaje de casos de la forma
occidental de distrofia muscular congénita (DMC). La merosina,
que se encuentra ligada al complejo de DAP mediante la α-distroglicano, está constituida por tres cadenas, α2, β1 y γ1. En los casos
de DMC con déficit de merosina existen mutaciones en el genV CONGRESO DE LA SENP
REV...