Enfermedades Lisosomales

El lisosoma
Los lisosomas son pequeñas organelas situadas en el citoplasma celular de todas las células,
incluidas leucocitos, eritrocitos y plaquetas. Están rodeados por una membrana en cuyo
interior se encuentran enzimas hidrolíticas que llevan a cabo la degradación de una gran
cantidad de macromoléculas producidas por el catabolismo celular.
El lisosoma es uno de los componentes delsistema vacuolar o endosomalisosoma.
También hacen parte del mismo el endosoma temprano (localizado periféricamente) y el
endosoma tardío (de localización perinuclear). El sistema endosoma-lisosoma es una cadena
para el transporte y la digestión del material obtenido por endocitosis con funciones en el
reciclaje y sorting de estas moléculas.

El lisosoma se caracteriza por ser unorganelo intracelular con membrana, pH bajo y contenido de vesículas con enzimas hidrolíticas en su interior. La membrana del lisosoma
contiene una bomba de protones (bomba de protones vacuolar), que transporta las moléculas
del interior al citosol. Es en el interior del lisosoma donde se lleva a cabo la degradación de los sustratos. Los lisosomas tienen otras funciones diferentes a la canalizaciónde moléculas, como reparación de membranas celulares, mediada por calcio. Las enzimas lisosomales son glucoproteínas que se sintetizan en los pliegues del retículo endoplásmico rugoso. Son trasladadas a la luz del mismo, donde sufren una N-glucolisación y son movidas al aparato de Golgi. Allí adquieren el ligando de manosa 6 fosfato (M6P); para este proceso requieren la acción secuencial de dosenzimas, una fosfotransferasa y una diesterasa. Solo aquellas que tienen el ligando de M6P están destinadas al lisosoma; sin este, no podrán entrar al lisosoma y de esta manera la destrucción de los sustratos no se llevará a cabo. No todas las enzimas lisosomales adquieren el ligando de M6P: la glucocerebrosidasa no lo requiere, pero aún no es claro este proceso para ella.

El complejoenzima-ligando es transportado al endosoma tardío donde se disocia y el
receptor es reciclado y devuelto al aparato de Golgi para transportar una nueva hidrolasa y
la enzima es incluida en el lisosoma por un endosoma. En el último paso, dentro del lisosoma,
la enzima sufre un proceso de proteolisis, plegamiento y agregación.

Patogénesis

Las enfermedades de depósito lisosomal son un grupo deenfermedades en las que se encuentran
defectos en múltiples niveles de la síntesis y degradación de las hidrolasas lisosomales:
alteraciones de la síntesis y plegamiento, defectos de la activación, defectos en los sustratos y
defectos en las proteínas de membrana. Según el concepto expresado, la continua captación lisosomal de material no metabolizado produce hipertrofia de los lisosomas con alteraciónde la función celular y posible destrucción de las células afectadas.

Los signos y síntomas de cada una de las enfermedades reflejan, en general, el patrón de distribución de los productos naturales no degradados a causa de la deficiencia enzimática,
pero esta acumulación dentro de los macrófagos no explica del todo el crecimiento visceral ni
muchas de las manifestaciones. Por ejemplo, en laenfermedad de Fabry la hipertrofia cardíaca
puede llevar a gran crecimiento cardíaco, pero menos de 0,5% es material de depósito.
La acumulación del material no degradado resulta en alteraciones estructurales visibles con
microscopios de luz y electrónico. En algunas enfermedades la acumulación del material de
depósito lleva al aumento de citoquinas o al aumento intracelular de óxido nítrico,lo que va a alterar la función del macrófago. En los pacientes con afectación neurológica también se encuentra activación de los macrófagos, que es una de las razones por las cuales hay daño cerebral. Otra alteración notoria es el aumento del calcio intracelular, que va a contribuir a la muerte neuronal, por ejemplo en la enfermedad de Gaucher.

La acumulación extralisosomal del material de...