Enfermedades mitocondriales

15
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
J Eirís Puñal y M Castro-Gago

INTRODUCCIÓN Y ASPECTOS GENERALES
Las mitocondrias son organelas citoplasmáticas implicadas en la fosforilación oxidativa. La cadena respiratoria mitocondrial está compuesta por cinco complejos (Tabla I) y dos moléculas que actúan a modo de nexo de unión o lanzadera, la coenzima Q y el citocromo c. La función mitocondrial estáregulada por un doble sistema genético, uno propio, el ADN mitocondrial (ADNmt), que procede exclusivamente del óvulo, integrado por 16.569 pares de bases que codifica 22 ARN de transferencia, 2 ARN ribosómi-

cos y 13 péptidos de la cadena respiratoria mitocondrial (tabla I); el otro -común al resto de la economía- el ADN nuclear (ADNn), implicado en la síntesis e importación de la mayor parte desus proteínas. Esta circunstancia condiciona que las enfermedades mitocondriales sigan un patrón de transmisión particular, bien de forma autosómica (dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y vertical o materna para las alteraciones del ADNmt. El amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial, condiciona cuadros heterogéneos englobados bajola denominación de enfermedades mitocondriales, reservándose el término citopatías mitocondriales para disfuncio-

TABLA I COMPLEJOS DE LA CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIAL. SU ACCIÓN Y CONSTITUYENTES PRINCIPALES(*). Complejo I II III IV V Nombre NADH-CoQ oxidorreductasa Succinato CoQ oxidorreductasa QH2 citocromo C oxidorreductasa Citocromo C oxidasa (COX) ATP sintasa Constituyentes 25polipéptidos (7) 5 polipéptidos (0) 11 subunidades (1) 13 subunidades (3) 2 subunidades 12-14 polipéptidos (2) Acción Oxidación NADH Oxidación sustratos FADH2 dependientes Oxidación sustratos NADH y FADH2 dependientes Transfiere equivalentes reductores del Citocromo C al oxígeno molecular Convierte gradiente transmembrana en energía (ADP pasa a ATP)

(*) Entre paréntesis se recoge el número de peptidoscodificados por el ADN mitocondrial

146

5
nes de la cadena respiratoria mitocondrial. El presente protocolo se refiere en especial a éstas últimas. En su clasificación se han tenido en cuenta aspectos bioquímicos (Tabla II) o genéticos (Tabla III), siendo difícil una que correlacione ambas con la clínica, por los motivos siguientes: 1) Una misma anomalía bioquímica o molecular se asocia condiferentes fenotipos clínicos 2) Un mismo fenotipo clínico puede obedecer a anomalías bioquímicas o moleculares diferentes 3) La severidad de la afectación clínica no se correlaciona con la intensidad del déficit bioquímico 4) Un órgano bioquímica y molecularmente afectado, aunque clínicamente silente en un momento determinado, puede manifestar su disfunción con la evolución del proceso. alterarel metabolismo oxidativo a un nivel suficiente para que se produzca la disfunción de un determinado órgano o tejido. Prácticamente, cualquier síntoma o constelación de síntomas relacionados con afectación de cualquier sistema, órgano o tejido puede ser reflejo de disfunción mitocondrial, siendo especialmente sugerentes los hechos siguientes: 1) Evidencia de trastorno multistémico progresivo, queafecte en proporción y cronología variable al SNC, sistema nervioso periférico, ojos, audición, musculatura estriada y corazón. 2) Oftalmoplejía externa progresiva, en especial si va asociada a retinitis pigmentaria 3) Asociación de polimioclonías y ataxia 4) Existencia de ataxia cerebelosa con trastornos sensoriales propioceptivos 5) Debilidad muscular e intolerancia al ejercicio asociada a unsíndrome neurológico 6) Episodios neurológicos recurrentes y parcialmente progresivos (stroke-like), tales como hemiparesia, hemianopsia, ceguera cortical o migraña 7) Síndrome de talla baja y déficit de audición progresivo. En la Tabla IV se hace una aproximación a los principales signos y síntomas de las citopatías mitocondriales, relacionándose con la edad en el momento de su presentación,...