Factor nuclear kb signalosoma y su importancia en enfermedades inflamatorias y cáncer

Introducción
El factor nuclear kappa B (NF-κB) se descubrió hace aproximadamente 20 años, como una proteína que se une al potenciador de la cadena ligera κ de inmunoglobulinas en las células B (1). Pertenece a la familia de los factores de transcripción NF-κB la cual es ubicua y participa en la respuesta inmune e inflamatoria; en el desarrollo, formación, progresión y apoptosis de tumores (2).El NF-κB se activa por varios estímulos como lipopolisacáridos bacterianos, ésteres de forbol, virus, estrés oxidativo, luz ultravioleta, radiación ionizante y drogas genotóxicas. Su activación se produce por las vías de señalización del receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1), el receptor 1 de interleuquina 1 (IL-1R1), el receptor similar a Toll (TLR), el receptor de células B (BCR), elreceptor de células T (TCR), receptor de linfotoxina β (LTβR), el factor activador de células B (BAFFR) y el clúster de diferenciación 40 (CD40) (3).
El NF-κB se encuentra en el citoplasma en forma inactiva unido a proteínas inhibidoras, las cuales después de un estímulo adecuado son fosforiladas, ubiquitinizadas y degradadas por el proteosoma, permitiendo así la liberación de NF-κB que setransloca al núcleo donde regula la transcripción de genes diana (4). Dependiendo del estímulo, diferentes proteínas señalizan desde la membrana citoplasmática hacia el núcleo. Además se ha observado que noxas como el estrés genotóxico, el daño en el DNA y estrés oxidativo desencadenan vías de señalización que van desde el núcleo hacia el citoplasma y que comprometen al complejo de activación de NF-κB.Familias de las proteínas NF-κB, IκB E IKKs
Familia NF-κB
El NF-κB forma parte de la familia Rel, constituida por cinco proteínas que contienen dominios homólogos y que forman entre ellas homo o heterodímeros. Estas proteínas son: p50, p52, p65 (RelA), c-Rel y RelB; de éstas sólo las tres últimas tienen el dominio transactivador, indispensable para reconocer el promotor de los genes diana(Tabla 1) (4).
La formación del homodímero o heterodímero es determinante en la actividad transcripcional en los promotores de los genes diana. El heterodímero p50/p65 es el más común y su actividad transcripcional ocurre gracias a la proteína p65 (2). Aunque los homodímeros p50 y p52 no poseen actividad transcripcional, pueden estimular la transcripción cuando se unen a la proteína nuclearparecida al inhibidor de κB (BCL-3) (5).
Las proteínas p50 y p52 se sintetizan como precursores p105 y p100 respectivamente, procesados por el proteosoma, donde se remueve su extremo carboxilo-terminal (C-ter), dando lugar a las formas activas p50 y p52 (6) (Figura 1).
Proteínas IκBs
Los inhibidores de kB (IkBs) constituyen una familia estructuralmente relacionada, conformada por IkBa, IkBb e IkBε,que contienen múltiples repeticiones de ankirina las cuales interactúan con los dominios de localización nuclear de las proteínas de la familia Rel (Rel Homolog Domain; RHD) previniendo su translocación (4)
En los IκBs se observa una región central que contiene repeticiones de ankirina y un dominio amino-terminal (N-ter) regulador que controla la degradación. Los precursores de las proteínas p50 yp52 también se comportan como IéBs gracias a sus repeticiones de ankirina (7).
En células no estimuladas, NF-κB se encuentra principalmente en el citoplasma donde es secuestrado mediante la interacción con estas proteínas inhibidoras (3). Los IκBs, en respuesta a estímulos con agonistas, son degradados por el proteosoma 26S, liberando los dímeros de NF-κB, los cuales se translocan al núcleo ymodulan la expresión génica; la actividad transcripcional de ciertos dímeros de NF-κB es además regulada por fosforilación, siendo éste un mecanismo adicional de control para su función (8) (Figura 1).

Proteínas IKKs
La familia de las cinasas de los inhibidores de NF-κB (IKKs) está constituida por IKKα, IKKβ e IKKy o modulador esencial de NF-κB (NEMO). Los inductores de NF-κB, a través de...