Fenilcetonuria

Fenilcetonuria: enfermedad hereditaria del metabolismo
Los trastornos metabólicos genéticos provocan la ausencia o la actividad reducida alguna enzima o cofactor específico. La mayoría estos trastornos se heredan como rasgos autosómicos recesivos, es decir que se necesitan dos copias del mismo gen anormal para que se desarrolle la enfermedad; esto es lo que las hace enfermedades tan raras omejor dicho, poco prevalentes. En esta ocasión hare referencia a la Fenilcetonuria.
La fenilcetonuria es la más común de las hiperfenilalaninemias, estas son parte de los trastornos del metabolismo de los aminoácidos. Se caracteriza por la deficiencia o inactividad de la fenilalanina hidroxilasa, que es la enzima encargada de transformar la fenilalanina a tirosina por lo que hay un aumento de laconcentración de fenilalanina tanto en sangre como en orina y en ésta última también hay presencia de sus metabolitos (fenilpiruvato, fenilacetato, fenil-lactato y fenilacetil glutamina). También pueden presentarse retraso mental grave si no se trata la enfermedad en la infancia. A continuación se muestra una imagen con la ruta metabólica de la fenilalanina para comprender mejor lasconsideraciones genéticas que se explican más adelante.

Todas las hiperfenilalaninemias se deben a una disminución en la actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa, expresada solamente en el hígado. La fenilalanina es el sustrato, la tetrahidrobiopterina (una pteridina reducida) es el cofactor de la enzima. La tirosina y la dihidrobiopterina son los productos. La dihidrobiopterina se transforma denuevo de tetrahidrobiopterina por la acción de las enzimas pterina-4α-carbinolamina dehidratasa y la dihidropteridina reductasa. (Braunwald, E., 2002)
Las alteraciones del metabolismo de fenilalanina se transmiten como rasgos autosómicos recesivos y afectan a 1 de cada 10 000 nacidos. La fenilcetonuria tipo I se da en la raza blanca y asiática, es rara en negros. La actividad de la fenilalaninahidroxilasa en los heterocigotos obligados en inferior a la normal, pero superior a la de los homocigotos afectados. Los heterocigotos portadores son clínicamente asintomáticos, pero presentan concentraciones elevadas de fenilalanina en la sangre y de tirosina plasmática en semiayuno; a veces sufren una alteración cognoscitiva pasajera tras la sobrecarga de fenilalanina. Las hiperfenilalaninemiasestán producidas por mutaciones en genes que codifican las enzimas implicadas en el metabolismo de la fenilalanina. Estas mutaciones son las siguientes:
Mutación en gen que codifica la fenilalanina hidroxilasa (FAH): produce fenilcetonuria. Existen más de 300 mutaciones en este gen.
• Gen R408W: causa déficit completo en la actividad enzimática. Requiere restricción completa de fenilalanina en laalimentación.
• Gen I65T: forma leve de fenilcetunuria.
Menos del 2% de los pacientes con fenilcetonuria se producen por mutaciones en otros genes. De este 2%:
• El 30% presentan una mutación en gen que codifica la dihidrobiopterina reductasa (DHPR).
• El 60% tienen una mutación en gen que codifica la 6-piruvoil-tetrahidropterina sintasa (6-PTS).
• El 5% mutan para laGTP-ciclohidrolasa 1 (GTP-CH).
• El 5% presentan mutación en gen que codifica para pterina-4α-carbinolamina dehidratasa (PCD). (Braunwald, E., 2002)
En la fenilcetonuria no tratada y en la deficiencia de tetrahidrobiopterina, la concentración plasmática de fenilalanina se eleva lo suficiente (más de 16 mg/dL) para activar las rutas alternativas del metabolismo y formar fenipiruvato, fenil-lactato,fenilacetato y otros metabolitos que se eliminan rápidamente por el riñón y se excretan por la orina.
La lesión cerebral grave se debe a varias consecuencias de la acumulación de fenilalanina:
1. Inhibición competitiva del transporte de otros aminoácidos necesarios para la síntesis de proteínas.
2. Alteración de la formación o estabilización de polirribosomas.
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