Fibratos
Páginas: 5 (1109 palabras)
Publicado: 12 de mayo de 2011
Fibratos
Este grupo comprende diversos derivados del ácido clorofenoxibutírico. El primer fármaco fue el clofibrato, un éster etílico del ácido p- clorofenoxibutírico, que presenta una alta incidencia de efectos adversos, por lo que en la actualidad ha sido desplazado por el gemfibrocilo. Que es el mejor tolerado (fig. 27-3), y por varios derivados del ácido fíbrico: fenofibrato, alufibrato,binifibrato, bezafibrato, ciclofibrato y etofibrato.
Mecanismo de acción
Los fibratos son agonistas selectivos de la isoforma α de los receptores nucleares activados por proliferadores de peroxisomas (PPARα). El PPARα activado forma heterodimeros con el receptor del ácido 9-cis-retinoico (PPAR/RXR), que se unen en los elementos de respuesta al porliferador de peroxisomas modulando la expresión dediversos genes involucrados en el metabolismo lipidico.
La unión de los fibratos a los PPARα aumenta la actividad de las enzimas implicadas en la β-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos en el hígado y en el musculo esquelético, disminuyendo la síntesis de triglicéridos y la secreción hepática de VLDL. Además, los fibratos aumentan la expresión de las lipoproteínas apo-AI y Apo-II y lasíntesis de la LPL endotelial y disminuyen la de la apo-III, lo que incrementa la degradación de las VLDL. Todos estos cambios el catabolismo de los triglicéridos y disminuyen el contenidos de éstos en los quilomicrones y en las VLDL y facilitan que las VLDL se transformen en LDL, cuyos niveles plasmáticos pueden aumentar. El gemfibrocilo inhibe la lipolisis de los triglicéridos en el tejido adiposo ydisminuye la capacitación de ácidos grasos por el hígado, lo que contribuye a reducir las VLDL. También se ha descrito que el gemfibrocilo disminuye los niveles de partículas de LDL pequeñas y densas, que se oxidan con facilidad y entrañan mayor riesgo aterogenico.
Los fibratos también aumentan los niveles de HDL-C por un doble mecanismo. En condiciones normales los esteres del colesterol de lasHDL se transfieren a las VLDL, pero este intercambio disminuye cuando los fibratos reducen las VLDL, por lo que el contenido en colesterol de las HDL aumenta. Po rotro lado los fibratos aumentan la expresión de las apo-AI y apo-AII y activan la LPL, lo que aumenta la producción de HDL nacientes.
Así pues los fibratos reducen los niveles plasmáticos de VLDL y triglicéridos (20-50%) y aumentanlos de HDL-C (10-20%). El defecto hipolipemiante máximo del gemfibrocilo se alcanza al cabo de 2-4 semanas. Sin embargo, los niveles de LDL-C pueden aumentar, no modificarse o disminuir (10%). La disminución se asocia a aumento de la producción hepática de SERBP y de la expresión de los receptores hepáticos para las LDL.
Los fibratos también exhiben acciones antitromboticas (inhiben la coagulacióny estimulan la fibrinólisis), disminuyen los nivelesplasmaticos de fibrinógeno, mejoran la tolerancia a la glucosa y ejercen acciones antiinflamatorias (disminuyen los niveles plasmáticos de PCR e IL-6) asociadas a la reducción en los niveles de NF-Kb.
El clofibrato aumenta la excreción biliar de colesterol, lo que explicaría el aumento en la incidencia de litiasis biliar queaparece en tratamientos crónicos con este fármaco. El fenofibrato presenta, además, acciones uricosuricas, que pueden ser importantes en pacientes con hiperlipidemia e hiperuricemia.
Farmacocinetica
Los principales parámetros farmacocineticos de los fibratos se muestran en la tabla 27-6. Con excepción de fenofibrato, cuya absorción es prcial, los restantes fibratos se absorben de forma casicompleta por via oral, particularmente cuando se administran con alimentos. Durante su absorción digestiva, el clofibrato y el fenofibrato sufren la hidrólisis del grupo éster, con formación de los correspondientes acidos fibricos activos. Los fibratos se unen en una alta proporción a proteínas plasmáticas y se distribuyen ampliamente por el organismo, atravesando la barrera hematoencefálica y la...
Este grupo comprende diversos derivados del ácido clorofenoxibutírico. El primer fármaco fue el clofibrato, un éster etílico del ácido p- clorofenoxibutírico, que presenta una alta incidencia de efectos adversos, por lo que en la actualidad ha sido desplazado por el gemfibrocilo. Que es el mejor tolerado (fig. 27-3), y por varios derivados del ácido fíbrico: fenofibrato, alufibrato,binifibrato, bezafibrato, ciclofibrato y etofibrato.
Mecanismo de acción
Los fibratos son agonistas selectivos de la isoforma α de los receptores nucleares activados por proliferadores de peroxisomas (PPARα). El PPARα activado forma heterodimeros con el receptor del ácido 9-cis-retinoico (PPAR/RXR), que se unen en los elementos de respuesta al porliferador de peroxisomas modulando la expresión dediversos genes involucrados en el metabolismo lipidico.
La unión de los fibratos a los PPARα aumenta la actividad de las enzimas implicadas en la β-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos en el hígado y en el musculo esquelético, disminuyendo la síntesis de triglicéridos y la secreción hepática de VLDL. Además, los fibratos aumentan la expresión de las lipoproteínas apo-AI y Apo-II y lasíntesis de la LPL endotelial y disminuyen la de la apo-III, lo que incrementa la degradación de las VLDL. Todos estos cambios el catabolismo de los triglicéridos y disminuyen el contenidos de éstos en los quilomicrones y en las VLDL y facilitan que las VLDL se transformen en LDL, cuyos niveles plasmáticos pueden aumentar. El gemfibrocilo inhibe la lipolisis de los triglicéridos en el tejido adiposo ydisminuye la capacitación de ácidos grasos por el hígado, lo que contribuye a reducir las VLDL. También se ha descrito que el gemfibrocilo disminuye los niveles de partículas de LDL pequeñas y densas, que se oxidan con facilidad y entrañan mayor riesgo aterogenico.
Los fibratos también aumentan los niveles de HDL-C por un doble mecanismo. En condiciones normales los esteres del colesterol de lasHDL se transfieren a las VLDL, pero este intercambio disminuye cuando los fibratos reducen las VLDL, por lo que el contenido en colesterol de las HDL aumenta. Po rotro lado los fibratos aumentan la expresión de las apo-AI y apo-AII y activan la LPL, lo que aumenta la producción de HDL nacientes.
Así pues los fibratos reducen los niveles plasmáticos de VLDL y triglicéridos (20-50%) y aumentanlos de HDL-C (10-20%). El defecto hipolipemiante máximo del gemfibrocilo se alcanza al cabo de 2-4 semanas. Sin embargo, los niveles de LDL-C pueden aumentar, no modificarse o disminuir (10%). La disminución se asocia a aumento de la producción hepática de SERBP y de la expresión de los receptores hepáticos para las LDL.
Los fibratos también exhiben acciones antitromboticas (inhiben la coagulacióny estimulan la fibrinólisis), disminuyen los nivelesplasmaticos de fibrinógeno, mejoran la tolerancia a la glucosa y ejercen acciones antiinflamatorias (disminuyen los niveles plasmáticos de PCR e IL-6) asociadas a la reducción en los niveles de NF-Kb.
El clofibrato aumenta la excreción biliar de colesterol, lo que explicaría el aumento en la incidencia de litiasis biliar queaparece en tratamientos crónicos con este fármaco. El fenofibrato presenta, además, acciones uricosuricas, que pueden ser importantes en pacientes con hiperlipidemia e hiperuricemia.
Farmacocinetica
Los principales parámetros farmacocineticos de los fibratos se muestran en la tabla 27-6. Con excepción de fenofibrato, cuya absorción es prcial, los restantes fibratos se absorben de forma casicompleta por via oral, particularmente cuando se administran con alimentos. Durante su absorción digestiva, el clofibrato y el fenofibrato sufren la hidrólisis del grupo éster, con formación de los correspondientes acidos fibricos activos. Los fibratos se unen en una alta proporción a proteínas plasmáticas y se distribuyen ampliamente por el organismo, atravesando la barrera hematoencefálica y la...
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