Gen p53

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P53

Estructura

Varios homólogos del gen p53 se han secuenciado en su totalidad en varias especies. Su organización es altamente similar y comparten las características siguientes:

La presencia de un intrón muy grande (10, 6,1, 6,2, 6,5, 7,7 KB para el hombre, ratón, rata, hámster y Xenopus respectivamente) en el extremo 5' del gen. Para p53 de mamífero, este intrón está situado entrelos exones 1 y 2, mientras que en Xenopus se encuentra entre los exones 2 y 3. Su significación biológica es totalmente desconocida actualmente.

El exón 1 es siempre no-codificante. Se ha demostrado que esta región podría formar una estructura estable de lazo ("stem-loop") que une firmemente al alelo p53 silvestre pero no al alelo p53 mutante. Esta unión inhibe específicamente la traducción delmRNA p53 y podría proporcionar los medios para el control del nivel de la proteína p53 en la célula.

La distribución de intrones entre estos cinco genes es similar. Los intrones varían de tamaño pero se dividen en el gen de una manera muy similar, a excepción del intrón 6 que está ausente en la rata, y del intrón 3 en el Xenopus que se divide entre los exones 3 y 4 diferentemente. Un pseudogénse ha caracterizado y se ha ordenado en el ratón, correspondiente a una copia del ARNm integrado en el genoma celular después de la transcripción reversa. Dos pseudogenes similares también se han identificado en la rata pero, hasta ahora, ninguno en humanos.

La proteína p53 es una fosfoproteína formada por 393 aminoácidos y 3 dominios:

Un dominio de activación de factores de transcripción.Un dominio que reconoce la secuencia específica del ADN (dominio central).

Un dominio carboxilo-terminal (C-).

El 80% de las mutaciones puntuales de p53 que se detectan en los cánceres humanos están localizadas en el dominio de unión a ADN de la proteína.1

Funciones de p53

En 1979, los científicos descubrieron una proteína nueva. Esta proteína que, a su vez, podía unirse a unaproteína transformante (el antígeno T mayor) del virus SV40, se encontraba prevalentemente en las células transformadas (inmortalizadas y potencialmente tumorigénicas) por este virus que en las células normales. La proteína y su gen correspondiente fueron llamados p53, en referencia a la masa de la proteína (53 kilodaltons).

En células normales, el nivel de la proteína p53 es bajo porque se encuentraasociada a Mdm2, lo cual induce su ubiquitinación y destrucción por el proteasoma. Los daños del ADN y otras señales de estrés pueden hacer que p53 no se una a Mdm2 e incrementar su concentración, permitiendo que realice su función de factor de transcripción.

El factor de transcripción p53 tiene varias funciones importantes:1

Detención del ciclo celular

Detención del ciclo celular en elpunto de control G1/S mediada por p53, cuando se reconoce el daño en el ADN, para evitar su replicación. Puede considerarse la respuesta principal cuando se produce daño en el ADN. La detención del ciclo celular en la transición G1/S se debe a la transcripción dependiente de p53 del inhibidor de CDKs denominado CDKN1A/p21. p21 inhibe los complejos CDK-ciclina y la fosforilación de pRb, de maneraque el factor de transcripción E2F permanece inactivo, y se impide la progresión de la célula hacia la fase S (de síntesis del ADN). Esta "pausa" en la progresión del ciclo celular da tiempo a reparar los daños producidos en el ADN.

Activación de enzimas de reparación del ADN

p53 activa las enzimas de reparación del ADN para corregir los daños detectados. Uno de sus genes dianatranscripcionales, p53R2, codifica para una reductasa de ribonucleótidos, que es importante en la replicación y reparación del ADN. p53 también interacciona directamente con la endonucleasa AP y la ADN polimerasa que están implicados en la reparación por escisión. p53 también induce ciertas proteínas, como GADD45 (por growth arrest and DNA damage) que colaboran en la reparación del ADN. Si el daño se repara...
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