imagen ph

Heparina: Estructura y Actividad

Introducción
La heparina, un polisacárido sulfatado, es uno de los anticoagulantes clínicos más importantes. Se emplea para superar la inclinación que tiene la sangre a coagularse. Los procedimientos quirúrgicos regularmente requieren anticoagulantes así como terapias extracorpóreas, tales como oxigenación pulmón-corazón y diálisis de riñón.1 Cuando la sangreentra en contacto con endotelio dañado en una herida quirúrgica o la superficie sintética de un instrumento médico, se activa la cascada de coagulación y se forma un coágulo (Figura 1).2
A pesar del amplio uso médico de la heparina, aún no se conoce muy bien su estructura química, su rango de actividades biológicas, su relación estructura actividad (SAR). Este artículo hará una revisión dealgunos de los aspectos químicos y biológicos más importantes de la heparina y su polisacárido relacionado, heparán sulfato, con un enfoque sobre los logros investigativos que se han realizado en nuestro laboratorio y otros durante los últimos 25 años. Finalmente, se discutirán las direcciones futuras en la investigación de la heparina.

Historia Temprana
La historia de la heparina1,3,4 empezódurante la Primer Guerra Mudial en 1916 en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore. Jay McLean, un estudiante de segundo año de medicina que trabajaba bajo la dirección de William Howell estaba investigando sustancias dentro de la sangre que hicieran que ésta se coagulara. En su lugar, McLean aisló fracciones de tejidos mamarios que inhibían la coagulación sanguínea. Después de un escepticismoinicial, Howell, que reconocía la importancia del descubrimiento de su estudiante, sugirió que se podía usar este aislado para tratar enfermedades de la coagulación. El descubrimiento del anticoagulante fue controversial debido a que McLean nombró erróneamente el extracto como “hepar (haciendo referencia al hígado) sulfato”. Que fue renombrada como heparina por Howell, que era en su lugar unpolisacárido sulfatado.
La comprensión de la estructura de la heparina se desarrolló lentamente. Howell determinó que la heparina no tenía fosfato y era un carbohidrato. Sune Bergstrom, ganador del Premio Nobel por investigación sobre las prostaglandinas, identificó a la glucosamina como un componente azúcar de la heparina mientras trabajaba como estudiante, trabajando con Eric Jorpes en Suecia. Jorpes yArthur Charles establecieron que la heparina contenía un alto contenido de grupos sulfo, lo que la convierte en uno de los ácidos más fuertes en la naturaleza. En 1950 Jorpes también determinó que el residuo de la glucosamina que se hallaba en la heparina era principalmente N-sulfonados. Melville L. Wolfrom identificó inicialmente el residuo de ácido urónico como el residuo más grande de la heparina,usando un espectroscopio de resonancia magnética nuclear (NMR).
Por los 1920, varios grupos estaban produciendo heparina. Dunning, otro estudiante de Howell, diseñó el primer proceso comercial para manufacturar la heparina a partir de hígado de perro, una fuente particularmente rica. En Toronto, Charles Best, un colega de Banting (ambos ganadores del Premio Nobel por descubrir la insulina),empezó un programa de investigación que apuntaba a la producción comercial de heparina a partir de pulmón de bovino y luego de heparina intestinal de cerdo. Eric Jorpes transfirió su tecnología desde Toronto a Stockholm y por los 1935, Jorpes en Stockholm junto con Arthur Charles y David Scott de Laboratorios Connaught en la Universidad de Toronto habían preparado suficiente heparina para hacerestudios en humanos. En 1930, Gordon Murry en Toronto y Clarence Grafoord en Stockholm exitosamente empezó a usar la heparina en pacientes quirúrgicos,4 una práctica médica que continúa hasta este día.

El Producto Natural
La heparina se prepara por medio de su extracción de tejidos de animales apto para producir carne (es decir: intestinos de porcino, pulmón de bovino). Como todos los otros...