INFLUENCIA DEL ESTRÉS EN LA MATRIZ EXTRACELULAR Y LA BIOLOGÍA DE LAS INTEGRINAS

INFLUENCIA DEL ESTRÉS EN LA MATRIZ EXTRACELULAR Y LA BIOLOGÍA DE LAS INTEGRINAS
OBJETIVO DEL REVIEW: Influencia de las diferentes formas de estrés celular en la remodelación de las interacciones dinámicas entre las células y la matriz extracelular (ECM), la expresión y modificaciones funcionales de integrinas.
INTRODUCCIÓN:
ECM: Proteínas intrínsecas de la matriz tales como colágeno (27miembros), glicoproteínas (fibronectina, laminina, vitronectina, tenascina, trombospondina y SPARC), proteoglicanos (aggrecan, decorin, perlecan, syndecan y versican) y elastina. La composición de EMC tiene influencia notable sobre sus propiedades mecánicas y está regulada por 2 procesos aparentemente coordinados de síntesis y degradación. La degradación se lleva a cabo por proteasas, principalmentemetaloproteasas (MMPs, endopeptidasas dependientes de Zinc).
Las integrinas son proteínas transmembranales a través de las cuáles ECM y la célula interactúan. Heterodímeros compuestos de una cadena α y una cadena β. La cadena α está involucrada con el reconocimiento de ligandos, mientras la cadena β se une al citoesqueleto y transduce la señal del exterior hacia el interior de la célula.Complejo de adhesión focal: Tras la unión, las integrinas se unen en una región específica de la membrana y reclutan a través de sus dominios transmembranales a otras proteínas (entre estas la cinasa de adhesión focal FAK o PTK2 y Scr) formando este complejo. Estas proteínas controlan el reclutamiento de proteínas adaptadoras (p130Cas, NEDD9, entre otras) que se comportan como ejes moleculares a travésde los cuales se activan múltiples rutas de señalización.




Tipo
Limitantes
Función de las integrinas
Reguladores
Funciones que modulan
Señal “outside-in”
Organización espacial (2D vs 3D) y propiedades mecánicas del soporte de ECM.
Actúan como sensores de las limitaciones mecánicas del microentorno.
FAK y otros reguladores
Proliferación, supervivencia y motilidad.
Señal“inside-out”
Fuerzas ejercidas en el citoesqueleto
Modifican su capacidad de unión **tensigrity


Interacciones ECM-célula (Mecanismos basados en mecanotransducción)

Estas interacciones afectan los procesos de ADHESION, MIGRACIÓN Y PROLIFERACIÓN. La reducción en la función de las integrinas se traduce enreducción de la ADHESION y finalmente en separación celular.
ANOIKIS: Muerte celular programada en células no transformadas que se separan. Es un proceso para prevenir la separación celular inapropiada y se considera como un mecanismo de supresión tumoral. La mayoría de las células tumorales son resistentes a este tipo muerte celular.
1.- HIPOXIA
Es uno de los principales parámetros que influencia laformación de tumores. Modifica la expresión y función de las integrinas por dos procesos a) incrementando la actividad de β1(induce la activación de FAK) o b) incrementando el reclutamiento de otras integrinas. Activa la síntesis de colágeno (colágeno I) en células musculares lisas periarteriales. La hipoxia también puede favorecer la degradación de ECM por la producción de ciertas MMP’s (cáncerde seno y hepatomas). Favorece los contactos célula-célula y célula-ECM. Finalmente otorga resistencia y protección a ANOIKIS y por lo tanto contribuye a la invasión cancerígena y metástasis.
La hipoxemia opera mediante la acción de un factor de transcripción llamado HIF (Factor Inducido por Hipoxia). HIF también controla la expresión de NEDD9 en células de carcinoma colorectal.
2.- ESTRÉSMECÁNICO
Corte, estiramiento y presión hidrostática. Estas fuerzas mecánicas son censadas por integrinas con importantes consecuencias para la ECM y la biología de las integrinas. En cáncer, este tipo de estrés tiene un papel importante en la expansión y organización espacial del tumor e incluso afectar la función celular intrínseca, pues estas células se encuentran bajo una elevada presión...