informe biologia division celular

p53 protege contra la inducción de cáncer de piel por la radiación UV-B

Weidong Jiang 1 , Honnavara N Ananthaswamy 1 , H Konrad Muller 2 y Margaret Kripke L 1

1 Departamento de Inmunología de la Universidad del Centro del Cáncer MD Anderson de Texas, 1515 Holcombe Boulevard, Box 178, Houston, Texas, TX 77030, EE.UU.

2 Departamento de Patología de la Universidad de Tasmania, 43 CollinsStreet, Hobart, Tasmania 7000, Australia


Correspondencia a: Margaret L Kripke, Programas Académicos, Centro de Cáncer Anderson UTMD, 1515 Holcombe Blvd., Caja 147, Houston, Texas, TX 77030, EE.UU..


Abstracto

Para evaluar el papel de la p53 gen supresor de tumor en la carcinogénesis de la piel por la radiación UV, los ratones que carecen constitutivamente una o ambas copias de lafuncional de p53 gen se compararon con los ratones de tipo salvaje para su susceptibilidad a la carcinogénesis UV. Los ratones heterocigotos mostraron gran aumento de la susceptibilidad a la inducción de cáncer de piel, y homocigotos p53 ratones knockout fueron aún más susceptibles. Acelerado el desarrollo de tumores en los heterocigotos no se asoció con la pérdida de los restantes alelo de tipo salvajede la p53 , como se informó para los tumores inducidos por otros carcinógenos, pero en muchos casos se asoció con mutaciones inducidas por UV en p53 . Los tumores surgen en las orejas y la piel dorsal de los ratones de los tres genotipos, y los ratones knockout homocigotos también desarrollaron tumores oculares, principalmente melanomas. Los tumores de la piel en las p53 knockout mice erancarcinomas de células escamosas y predominantemente se asociaron con lesiones premalignas se asemejan a las queratosis actínicas, mientras que los de los ratones heterocigotos y de tipo salvaje eran principalmente sarcomas. Estos resultados demuestran la importancia de p53 en la protección contra los cánceres inducidos por UV, particularmente en el ojo y la epidermis.


Palabras clave

luz del sol;fotocarcinogénesis; ratones transgénicos; gen supresor de tumor; mutación



Introducción

Los p53 supresores tumorales gen codifica para una proteína de unión a ADN implicado tanto en la detención del ciclo celular y la apoptosis. En respuesta al daño del ADN, p53 se acumula en las células, se transloca al núcleo, se activa la transcripción de genes, y en última instancia resulta en ladetención del ciclo celular, que se piensa para permitir la reparación del ADN dañado antes de la replicación celular ( Hartwell y Weinert, 1989 ). Además, p53 activa una vía de la muerte celular programada, presumiblemente en células con daño en el ADN excesiva ( Lane, 1992 ). Se espera que la perturbación de cualquiera de vía para contribuir a la transformación neoplásica al permitir la replicacióno la supervivencia de las células con daño en el DNA. Esta predicción es apoyada por muchos informes de los cánceres en los que p53 está mutado o se pierde ( Hollstein et al , 1991. ) y por la alta incidencia de tumores malignos en personas con Li - Fraumeni, que heredan una mutación en un alelo de p53 ( Malkin et al ., 1990 ).

En la carcinogénesis de piel UV-asociado en los seres humanos ylos ratones, las mutaciones en p53 están presentes con muy alta frecuencia ( Brash et al , 1991. ; Kanjilal y col ., 1993 ). El análisis molecular de las mutaciones demostró que la mayoría se producen en sitios dipyrimidine en el ADN y por lo tanto es muy probable que hayan surgido a partir de mutaciones inducidas por la radiación UV-B (280 - 320 nm) en el p53 propio gen. En animales experimentales,tales mutaciones en p53 ocurren temprano en el curso de la irradiación UV, antes de tumores son extremadamente detectable ( Ananthaswamy et al ., 1997 ), y que se han encontrado en la piel humana crónicamente dañada por el sol, así ( Nakazawa et al . , 1994 ). Estas observaciones sugieren que las mutaciones en p53 son un primer paso importante en la desregulación del crecimiento celular...