Insulina

Acciones de la Insulina
En lo que concierne al metabolismo de carbohidratos, la Insulina estimula la glicólisis mediante su acción positiva sobre la fosfo-fructo quinasa (PFK), que fosforila a la fructosa 6- fosfato. Por otro lado, la Insulina inhibe la gluconeogenesis, favoreciendo así la utilización máxima de la glucosa en las
Células adiposas y del músculo estriado como sustratod eenergía,ingresando como Piruvato y Acetil Coenzima A al ciclo de Krebs. Asimismo, la Insulina estimula la expresión de receptores transportadores GLUT4 en la membrana del adipocito y miocito, facilitando el ingreso de glucosa en la célula.
Por otra parte, la Insulina al estimular a la enzima lipoproteína lipasa localizada en la membrana del adipocito, favorece la hidrólisis de triglicéridos en ácidosgrasos y glicerol, y al mismo tiempo promueve la incorporación de estos ácidos grasos por parte de la célula. Una vez dentro de la célula, la Insulina estimula la re-esterificacion de los ácidos grasos con el glicerol para formar triglicéridos. En el hepatocito, la Insulina tambien estimula la re-esterificacion de los ácidos grasos, al mismo tiempo que inhibe rutas alternas de metabolismo de ácidosgrasos, tales como la oxidación mitocondrial y la peroxidacion lipidica.

Rsistencia a la Insulina
La insulino-resistencia ha sido tal vez el hallazgo
bioquímico más consistente en la patogénesis del HGNA. El mecanismo de ésta es aún desconocido, aunque se conoce posibles intermediarios tales como el aumento mismo de la concentración de ácidos grasos que inhibe la captación periférica deglucosa, y la inducción del péptido, Inhibidor Kappa Kinasa Beta (IKKß). Este péptido activa al factor nuclear kappa beta (NF-kß) el cual a su vez promueve la trascripción de una variedad de citoquinas, entre las cuales la más importante es el factor de necrosis tumoral alpha (TNFα).
Esta citoquina, además de jugar un papel fundamental en el componente inflamatorio de la EHNA, inhibe la fosforilación(y por lo tanto la activación) del receptor para insulina IRS-1 además de inhibir la expresión del transportador para glucosa GLUT4. A su vez, el TNF-αactiva al IKK-ß, creándose un círculo vicioso que perpetua la resistencia a la insulina.
Sanyal y col, elegantemente demostraron en un estudio reciente que la insulino-resistencia está presente en pacientes con HGNA y EHNA, en comparación concontroles normales. En este estudio, se realizó el test del clamp euglicémico, que consiste en administrar una infusión endovenosa de insulina y observar la infusión de glucosa necesaria para mantener euglicemia. Los pacientes con EHNA necesitaron menos infusión de glucosa que los pacientes con HGNA simple, los cuales a su vez necesitaron menos infusión de glucosa que los controles normales. El clampinsulínico, considerado el “Standard de oro” para el diagnóstico de la insulino-resistencia, fue utilizado para demostrar que mientras más severo sea el daño hepático en estos pacientes, mayor es la insulino-resistencia. Como hallazgo adicional importante en este estudio, se demostró que los pacientes con EHNA tenían mayores concentraciones basales y estimuladas por infusión de insulina debetahidroxibutirato comparados con controles normales y con HGNA simple. El beta-hidroxibutirato es un ácido graso libre que indica una mayor oxidación de ácidos grasos a nivel mitocondrial, lo que es una de las características principales de la insulino-resistencia.
Al existir entonces resistencia a la Insulina, hay por un lado una mayor cantidad de ácidos grasos libres circulantes y dentro delhepatocito. La hiperinsulinemia resultante del proceso va a estimular la glicólisis, aumentando la Acetil-CoA y contribuyendo aun más a la cantidad de ácidos grasos disponibles intracelularmente. Existiendo entonces una mayor concentración de ácidos grasos intracelulares, inevitablemente se estimula la síntesis de triglicéridos dentro del hepatocito. Existe además una disminución de la síntesis de...