La llamada terapia genetica

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TERAPIA GÉNICA APLICADA AL SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA POR DÉFICIT DE ADA

La terapia génica se ha establecido como un campo emergente de la medicina; el número de ensayos clínicos ha ido aumentando desde que se aprobó el primer ensayo de terapia génica para el tratamiento de la deficiencia de ADA (1989).

El Síndrome de Inmunodeficiencia Combinada Severa por déficit de ADAha sido la diana de la terapia génica por varias razones. Primero, la deficiencia de ADA es la enfermedad congénita de inmunodeficiencia más estudiada, porque la secuencia de cDNA y del genoma que codifica para ADA fueron tempranamente identificadas (1983); además la función del enzima está claramente comprendida. Segundo, no es necesaria una regulación muy estricta de la expresión del enzimapara establecer una función inmune en el paciente sin tener efectos adversos; con el 10% de los niveles normales de ADA ya existe una función inmunitaria correcta y por el otro lado, niveles 50 veces por encima de lo normal tan sólo dan una ligera anemia hemolítica. Tercero, las células genéticamente corregidas han demostrado tener una ventaja selectiva en cuanto a crecimiento frente a las células nomodificadas.

Antes de realizar un estudio sobre terapia génica el protocolo clínico debe ser revisado y aprobado por la FDA (Food and Drug Administration), y si se diseña un protocolo nuevo e innovador, por la RAC (Recombinant DNA Advisory Commitee). Para llevarse a cabo un ensayo clínico de terapia génica se requieren esfuerzos multidisciplinarios.

La evolución histórica de lainvestigación a nivel molecular sobre el déficit de ADA podría resumirse en las siguientes fechas:

1983 obtención del cDNA del enzima ADA.

1986-87 el cDNA se incluye en células enfermas in vitro, utilizando como vector un retrovirus.

1989 se aprueba el primer ensayo clínico de terapia génica humana para el tratamiento del déficit de ADA, aplicado a dos pacientes.

1990-91 se transfieren célulasgenéticamente modificadas a ratones y primates

1990 primer estudio de terapia génica en humanos, realizada por el NIH

1990-00 se han estudiado unos 10 pacientes en ensayos clínicos, por diferentes instituciones de diferentes países del mundo.

DIFERENTES EJEMPLOS DE ENSAYOS CLÍNICOS

1. Ensayo NIH (septiembre 1990)

En este estudio fueron incluidos dos pacientes, a la edad de 4 años y de 9años. Antes de ser introducidos en el ensayo estos ninños habían demostrado tener una respuesta incompleta al tratamiento con reemplazamiento enzimático y no tenían un donante de médula ósea compatible.

Se les realizó una extracción de sangre aislándose por aféresis los linfocitos T periféricos; los motivos de elegir esta población celular fueron dos: primero,estudios previos en primates constem cell hematopoyética habían dado pobres resultados, y segundo, las células supervivientes de un paciente curado por transplante de médula ósea eran los linfocitos T.

Estos linfocitos fueron estimulados con IL-2 y anticuerpos anti-CD3 durante 72h, y transducidos con vector retroviral LASN (que contiene el gen ADA), cultivados durante 9-12 días y posteriormente reinyectados. Los pacientesrecibieron un total de 10-12 infusiones durante dos años. Como resultado de esto, la función inmune de

ambos llegó a niveles mucho más altos que durante el periodo de tratamiento con únicamente sustitución enzimática, y se mantuvieron estables hasta dos años tras el último tratamiento. Ambos pacientes tuvieron una respuesta variable a los antígenos, mantuvieron un crecimiento normal de linfocitos Ty tuvieron el mismo tipo de infecciones que los demás niños de su edad.

La toxicidad consecuencia del ensayo (protocolo y reintroducción del retrovirus) fue nula. Ambos pacientes mantuvieron durante el periodo de estudio el tratamiento de reemplazamiento enzimático con PEG-ADA (Polyethylene Glycol-ADA).

2. Ensayo italiano

Dos pacientes de 2 años fueron estudiados en condiciones...
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