Mecanismo de trasduccion de señales

MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
Las citocinas activan muy diversas señales y moléculas que incluyen la vía JAK-STAT, src, zap 70 y proteínas relacionadas, como fosfatidilnositol 3-cinasa (PT3-cinasa), los sustratos de los receptores de la insulina denominados IRS-1Eirs-2, y las fosfatasas. La cinasas JAK, conocidas también como familia Jano de tirosincinasas, tiene como sustratos lasproteínas STAT o transductores de señales y activadores de la transcripción. La vía JAK-STAT constituye un mecanismo rápido por medio del cual las señales pueden transducirse de la membrana al núcleo.
L as JAK so proteínas de 1150 aminoácidos de 116-140 KDa, constituidas por 7 dominios JH.E1 JH1 es el dominio catalítico mientras el JH2 es el dominio seudocatalitico; se desconoce si las otrasregiones JH corresponden a dominios discretos. Además, el análisis de la secuencia sugiere que las JAK pueden tener un dominio SH2, que se extiende a lo largo de los dominios JH4 y JH3.
Se conocen 4 cinasas JAK: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2, por lo menos uno de las JAK es activada por cada IFN y citocina, y algunas activan asta dos o tres JAK; sin embargo, no se ah descrito ninguna citocina que activelas cuatro JAK. Las células expresan regularmente por lo menos tres de la JAK, y las cinasas que se activan pueden enlazarse físicamente a las cadenas del receptor. Debido a que cada receptor es por lo menos un homodimero, es posible que se activen dos moléculas JAK similares o diferentes. Así, JAK1 es activado por IFN de tipo uno y dos, y también por otras interleucinas, como 1L-2,1L-4,1L-7,1L-9 e 1l-15. Por otra parte, JAK2 es activada por IFN-γ y además por la hormona de crecimiento, eritropoyetina, prolactina y las citocinas hematopoyéticas IL 3, IL-5, y GM –CSF. La Tyk2 es mas restringida y es activada por IFN –α/β e IL-12 es interesante mencionar que las citocinas que comparten la gp130 como señal de transducción, reclutan JAK1, JAK2 y Tyk2; se desconoce si son necesarias lastres o si solamente una o dos son suficientes. Así, la IL-6 requiere necesariamente de JAK 1. Por otra parte, JAK3 se induce en mayores proporciones que las otras, y es activada solamente por las citocinas que contienen γc las cuales además activan JAK1.
Son esenciales en el señalamiento de las citocinas, y según las funciones particulares de cada una, como desarrollo, diferenciación oproliferación, pueden participar en una gran variedad de procesos de tal forma que cuando se alteran en algunos casos contribuyen a la transformación de la célula. Las JAK se activan después de la citocina se ah alterado; al principio se induce una di u olomerización del complejo del receptor; lo que permite la yuxtaposición de la JAK, y facilita su transfosforilación y activación potencial. En losreceptores que contienen dos cadenas es posible una transfosforilación directa de un JAK por el otro. Por otra parte, en receptores mas complejos, como el de la IL-2 dos JAK diferentes se asocian con cadenas diferentes del receptor, específicamente JAK1 se asocia con IL-2Rβ y JAK3 con γc. La activación de las cinasas da lugar a la fosforilación de la tirocina de la IL-2Rβ, lo que permite el arribo deSTAT5a o STAT5b a través de su dominio SH2. Los STAT, a su ves se fosforilan en la tirocina, se dimerizan y se translocan al núcleo. Donde modulan la expresión de genes diana. Así mismo, otros fosfotirocinas median el reclutamiento de Shc, el cual se acopla a la vía de la cinasas Ras/Raf/MEK /MAP.
La activación de los STAT, como se menciono , requieren que se enlacen a las tirosinasfosforiladas, para a su ves fosforilarse, dimerizarse, translocarse del citosol al núcleo, enlazarse a las secuencias diana del ADN, y activar la expresión de uno o varios genes. Para llevar acabo estas funciones poseen estructuras características, específicamente dominio SH2, residuo de tirosina conservado, dominio de enlace al ADN, dominio de transactivación del lado carboxiterminal y región de la...