Metilacion del ADN

Metilación del ADN: un fenómeno epigenético de importancia médica
La metilación del ADN en dinucleótidos CpG es uno de los mecanismos epigenéticos implicados en la regulación de la expresión génica en mamíferos. Los patrones de metilación son específicos para cada especie y tipo de tejido. La maquinaria implicada comprende diferentes proteínas reguladoras incluyendo a las ADN metiltransferasas,desmetilasas putativas, proteínas de unión a CpG metilados, enzimas modificadoras de histonas y complejos remodeladores de la cromatina. La metilación del ADN es de vital importancia para mantener el silenciamiento génico en el desarrollo normal, la impronta genómica y la inactivación del cromosoma X.
Establecimiento de los patrones de metilación:
Las funciones de la metilación del ADN esconocer la existencia de patrones heredables del estado de metilación en el genoma de los mamíferos, los patrones de metilación en las células somáticas son generalmente estables y heredables, son reprogramados ampliamente en las células germinales y durante el desarrollo embrionario temprano, siendo la metilación de novo particularmente activa en estos estadios, el genoma de las células germinalesfemeninas se encuentra menos metilado que el de las masculinas.
La metilación de novo también puede ocurrir en las células somáticas adultas, un número significativo de islas CpG son susceptibles de metilación progresiva en ciertos tejidos durante el proceso de envejecimiento o en los procesos neoplásicos la velocidad de estos cambios parece ser muy lentas, diferentes líneas de investigaciónsugieren que los patrones de metilación del ADN son vitales para el desarrollo normal de los vertebrados.
Maquinaria celular de la metilación y desmetilación del ADN
La metilación del ADN es un proceso dinámico eficientemente regulado, las secuencias no metiladas pueden ser metiladas y los grupos metilo pueden perderse, por lo que los patrones de metilación de las células somáticas son el resultado deambas actividades, metilación y desmetilación, la reacción de metilación del ADN es catalizada por las ADN metiltransferasas e involucra la transferencia del grupo metilo de la S adenosil- L-metionina al carbono 5 de la citosina. La acción de las ADN metiltransferasas de mantenimiento ocasiona que el ADN sea metilado al inicio de la replicación. Sólo la cadena nueva es metilada, y por esta razónlos patrones son heredados de una manera semiconservativa y pueden ser perpetuados en la población celular; Esta enzima se expresa de forma ubicua en los tejidos somáticos y su principal actividad se observa durante la replicación del ADN, interactuando con el antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA), la proteína que ancla a la ADN polimerasa en la horquilla de replicación.
En el humano,las ADN metiltransferasas con actividad de novo , DNMT3A y DNMT3B, adicionan un grupo metilo a la citosina del dinucleótido CpG no metilado, creando un nuevo CpG altamente hemimetilado.
Funciones de la metilación
La metilación del ADN constituye un marcador epigenético que identifica la cadena molde durante la replicación del ADN y el origen parental de regiones improntadas, regula a lostransposones, la impronta genómica y la expresión génica; La metilación en regiones no codificantes, como la heterocromatina centromérica, parece ser crucial para mantener la conformación e integridad de los cromosomas.
Represión transcripcional
Se han propuesto dos mecanismos por los cuales la metilación bloquea la transcripción. La 5mC inhibe la unión de ciertos factores de transcripción quecontienen secuencias CpG en sus sitios de reconocimiento; El otro mecanismo es más general e involucra proteínas o complejos proteicos que se unen específicamente a CpG metilados y bloquean indirectamente la unión de los factores de transcripción al limitar su acceso a los elementos reguladores. Estas proteínas contienen dominios conservados de unión a ADN metilado (MBD, methyl binding domain ) y el...