NEOPLASIAS RESUMEN

NEOPLASIAS: “Molecular”
(Robbins)


Bases moleculares del CA

Los principios fundamentales a saber son:
1. El daño genético no letal es el núcleo de la carcinogénesis: tal mutación puede adquirirse por factores ambientales (químicos, radiación, virus) o pueden heredarse. OJO, no todas las mutaciones son inducidas ambientalmente, algunas pueden ser espontáneas.
2. Un tumor está formado por laexpansión clonal de una única célula precursora q ha sufrido daño genético (los tumores son monoclonales). Es fácil establecer la clonalidad analizando la expresión de un determinado alelo en toda la población de células.
3. Cuatro clases de genes reguladores normales (los protooncogenes, los genes supresores de crecimiento tumoral, los genes q regulan la apoptosis, y los genes implicados en lareparación del ADN) son las dianas principales de daño genético.
4. Los genes de reparación del ADN afectan a la proliferación o supervivencia celular indirectamente influyendo sobre la capacidad del organismo de reparar el daño no letal en otros genes incluyendo los protooncogenes, los genes supresores de tumores y los genes q regulan la apoptosis.
5. La carcinogénesis es un proceso de pasossucesivos a nivel fenotípico y genotípico. Un CA tiene varios atributos fenotípicos tales como crecimiento excesivo, la capacidad de invasión local, y la capacidad de producir metástasis. Estas características se adquieren de manera escalonada, fenómeno llamado progresión tumoral. La progresión es el resultado de la acumulación de lesiones genéticas, algo que no se ve en los tumores benignos.Alteraciones esenciales para la transformación maligna: a lo largo de la historia se fueron identificando genes relacionados con ciertos CA y cada uno de ellos tiene una función específica, cuya desregulación contribuye al origen y progresión de una neoplasia. Consideremos a los genes relacionados con el CA en el contexto de 7 cambios fundamentales en la fisiología celular q juntos determinan el fenotiponeoplásico:
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: los CA tienen la capacidad de proliferar sin estímulo externo, “crecen por ellos mismos”, “nadie los regula”.
Falta de sensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento: los CA pueden no responder a las moléculas inhibidoras de la proliferación de (como el TGF beta y a los inhibidores directos de las cinasas dependientes de ciclina).Evasión de la apoptosis: como consecuencia de la inactivación del p53 u otro cambio.
Defectos en la reparación del ADN: los tumores pueden dejar de reparar el daño en el ADN producido por carcinógenos.
Potencial replicativo ilimitado: asociado con el mantenimiento y longitud del telómero.
Angiogénesis mantenida: los tumores no son capaces de crecer sin un buen aporte vascular, q es inducidopor ellos mismos por varios factores (el más importante el VEGF).
Capacidad de invadir y metastatizar.
En todos los CA se ven mutaciones en los genes q regulan estos rasgos celulares, pero las vías genéticas q se usan son diversas.

El ciclo celular normal: las células en reposo están en el estadio G0 del ciclo celular (CC) y necesitan entrar en el estadio G1 a fin de llevar a cabo la replicación.La progresión ordenada a través de las diversas fases del CC está compuesta por las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y por sus inhibidores. Las CDK (enzimas que fosforilan) dirigen el CC por la fosforilación de proteínas críticas q se requieren para la progresión de las células a la fase siguiente del ciclo. Estas proteínas se hallan en todo momento del CC pero inactivas ysólo se activan por fosforilación por parte de las ciclinas q únicamente se sintetizan durante fases específicas del CC. Después de activar a las CDK, los niveles de ciclinas disminuyen. Las ciclinas D, E, A y B aparecen secuencialmente durante el CC.
Ciclina D y fosforilacion RB: la ciclina D aparece a mitad de G1 pero deja de detectarse en la fase S. Se une y activa a CDK4 formando el complejo...