Síntesis Y Estudio De Derivados N-Alenicos Y N-Acetilenicos De 2-Indolilalquilaminas Como Inhibidores Selectivos De Las Monoaminooxidasas A Y B

Autor:

M8 CONCEPCION FERNANDEZ GARCíA

SíNTESIS Y ESTUDIO DE DERIVADOS N-ALENICOS Y N-ACETILENICOS DE 2-INDOLILALQUILAMINAS COMO INHIBIDORES SELECTIVOS DE LAS MONOAMINOOXIDASAS A Y B

Director: ELDIBERTO FERNANDEZ ALVAREZ Profesor de Investigación en el C.S.I.C.

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID Facultad de Ciencias Químicas

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Departamento de Química Orgánica Año 1992

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INSTITUTO DE QUíMICA ORGANICA DEL C.S.I.C.

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mis padres

El trabajo presentado en esta Tesis ha sido financiado por la Comisión Asesora de Investigación Científica y Técnica (CAYCIT, proyecto n0 PAR 88-0194/1) y la Consejerfa de Educación de la Comunidad de Madrid(proyecto n0 C 126/91).

El presente trabajo ha sido realizado en el Instituto de Química Orgánica del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, bajo la dirección del Profesor de Investigación Dr. D. Eldiberto Fernández Alvarez, a quien desde estas líneas quiero agradecer todo el interés, paciencia y dedicación mostrados.

Dicho agradecimiento debe ser extensivo al Dr. José L. MarcoContefles por sus aportaciones al desarrollo de esta Tesis, y a D. Antonio Díaz por su ayuda en la preparación de algunos productos de esta Tesis.

Así mismo, agradezco al Dr. Nazario Martín León el haber aceptado actuar como tutor en esta Tesis Doctoral.

A mis compañeros, ahora amigos, Rosana, Carmen, Pilar, Loli, Javier, M~ Angeles, Paloma y Ana, ini gratitud por su continuo apoyo y ayuda.Finalmente, a todos aquellas personas que a lo largo de estos años han contribuido, de una forma u otra a la realización de esta Tesis.

Indice

1.—

Introducción 1.1.- Dos enzimas: MAO-A y MAO-B 1.2.- Mecanismo de la reacción enzimática 1.3.- Aspectos estereoquimicos de la interacción MAO-sustrato 1.4.- Aspectos fisiológicos 1.5.-Inhibidores de MAO 1.6.- Antecedentes 1.7.- Objetivos dela Tesis 10 11 12 15 17 3 9

2.- Discusión y resultados 2.1.-Síntesis de productos 2.1.1.- Preparación de los derivados de 1-[2-(1-metil-5-metoxiindolilfletilamina 2.1.2.- Preparación de los derivados de ¿y-metil-2-[2-(1-metil-5-metoxiindolil)]etilamina 2.1.3.- Preparación de los derivados de 3-[2-(1-metil-5-metoxiindolil)]propilamina 2.1.4.- Preparación de los derivados de2-(í-metil-5-metoxiindolil)amina 2.1.5.- Preparación de los derivados de 2-[2-( 1 -metil-5-metoxiindolil)]propilamina 2.1.6.- Preparación de los derivados de 2-[2-( 1 -meti]-5-metoxiindolil)]etilamina 2.1.7.- Preparación de los derivados de 4-[2-( 1 -metil-5-metoxiindolil)]-2-butinilamina

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2.2.- Estudios in vhro de la inhibición de MAO-A y MAO-B

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3.-Parte experimental 3.1.- Síntesis de productos 3.1.1.- Técnicas generales

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3.1.2.- Preparación de productos de partida y reactivos 2-( 1 -Metil-5-metoxiindolil)metanol (1) 2.- 1-Metil-5-metoxiindolil-2-carbaldehido (2) 3.- Acido 2-(í-metil-5-metoxiindolil)carboxílico (42) 4.— I-Metil-5-metoxiindol (80) 72 72 73 71 71

5.- N-Ftalimido-4-yodo-2-butinilamina (83)

3.1.3.-Derivados de 1 -[2-(1 -metil-5-metoxindolil)]etilamina 1.- Di[2-(í-metil-5-metoxiindolil)metilen]sulfamida (11) 2.- 1-[2-(l-Metil-5-metoxiindolil)]etanol (3) 3.- Metil-2-(1-metil-5-metoxiindolil)cetona (4) 4.- Oxima de la metil-2-( 1 -metil-5-metoxiindolil) cetona (5) 5.- 1 -[2-( 1 -Metil-5-metoxiindolilfletilamina (6) 6.- N-Metil-2-(1-metil-5-¡netoxiindolil) metilidenamina (7) 7.-N-Metil-1-[2-(1-metil-5-metoxiindoliQj etilamina (12) 77 77 75 75 73 74 74

8.- Síntesis de iminas alénicas y acetilénicas 8. 1.- N-Propargil-2-( 1 -metil-5-metoxiindolil) metilidenamina (8) 8.2.
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N-(2,3-Butadienil)-2-(1-metil-5-metoxiindolil)nietilidenamina (9) 79

8.3.- N-(2-Butinil)-2-(1-metil-5-nietoxiindolil)metilidenamina (10) 9.- Síntesis de los derivados alénicos y acetilénicos de...